Wij zijn onze website aan het vernieuwen.

Ontdekt u nog een pagina die niet klopt of hebt u een goede suggestie, laat het ons dan weten via webmedia@umcutrecht.nl.

Deze website maakt gebruik van cookies

Deze website toont video’s van o.a. YouTube. Dergelijke partijen plaatsen cookies (third party cookies). Als u deze cookies niet wilt kunt u dat hier aangeven. Lees meer over het cookiebeleid.

‘eet-me-niet-op’-signaal van kankercellen geremd

Het ‘eet-me-niet-op’- signaal

Verschillende soorten immuuncellen bestrijden kankercellen op verschillende manieren. Zo zijn er immuuncellen (fagocyten) die kankercellen doden door ze op te eten.  Kankercellen kunnen dit voorkomen dooreiwitten op hun buitenkant te zetten die een remmende signalen geven aan de immuuncellen. Een voorbeeld is het CD47 molecuul, die een ‘eet-me-niet-op’-signaal geeft, dat ervoor zorgt dat de kankercel in leven blijft.

Onderzoekers zijn al jarenwereldwijd op zoek naar medicijnen om  het  ‘eet-me-niet-op’-signaal van kankercellen te blokkeren. Eén manier om dit te doen is ingrijpen aan de buitenkant van de cel, door de  CD47-moleculen op kankercellen af te dekken met een specifiek antilichaam (zie ook Advani et al, N Engl J Med. 2018 Nov 1;379(18):1711-1721. doi: 10.1056/NEJMoa1807315)
 

‘Eet-me-niet-op’-signaal blokkeren

Deze manier om het CD47-signaal van kankercellen te blokkeren wordt nu al in de kliniek getest en is veelbelovend, maar er zijn wel bijwerkingen, zoals een afname in rode bloedcellen. Daarnaast moeten patiënten elke week een infuus krijgen om de CD47-moleculen op kankercellen in voldoende mate te blokkeren.
 
Zijn er nog andere manieren om het ‘eet-me-niet-op’-signaal tegen te kunnen gaan? Om dit te onderzoeken zette promovendus Meike Logtenberg, eerste auteur van het artikel, een samenwerking op met experimenteel geneticus Thijn Brummelkamp, die een unieke methode heeft om de genetische aansturing van elk gewenst eiwit in een cel in kaart te brengen. ‘Met dat screenen kun je hele nieuwe targets vinden’, zegt Meike Logtenberg.
 

Eiwit CD47 door de molen

Het CD47 eiwit, dat ook in gezonde cellen een rol speelt als check op het immuunsysteem, werd door Brummelkamp en de immunologen door de molen gehaald, en ze kregen één hit: QPCTL. Dit enzym blijkt cruciaal te zijn voor het ‘eet-me-niet-op’-signaal. Normaalgesproken zorgt QPCTL voor een toevoeging aan het CD47- eiwit, maar zonder deze toevoeging zijn de CD47-moleculen niet meer in staat om een remmend signaal te geven.
 
Ton Schumacher: ‘In samenwerking met de onderzoeksgroepen van Jeanette Leusen (UMC Utrecht) en Timo van den Berg (Sanquin Research) hebben we vervolgens laten zien dat we, zodra we de activiteit van dit enzym remmen, in één klap het ‘eet-me-niet-op’-signaal op tumorcellen platleggen.’ Met name de in vivo modellen , uitgevoerd door Marco Jansen in de groep van Jeanette Leusen, lieten een zwart/wit effect zien op het doden van kankercellen: alleen als het enzym geremd was, konden de kankercellen volledig worden gedood. De identificatie van dit enzym als nieuwe target is extra relevant omdat de stofjes die we kunnen gebruiken om het enzym QPCTL te remmen, waarschijnlijk een aantal voordelen hebben boven de strategieën die momenteel klinisch ontwikkeld worden om de CD47-signaalroute te remmen.
 
De remmers van QPCTL zijn zogenoemde small molecules, deze zijn een stuk gemakkelijker toe te dienen dan antilichamen, (pil in plaats van infuus), en als je ermee stopt, is het effect ook weer snel weg, wat een voordeel is als er bijwerkingen zouden optreden. Bovendien remmen deze small molecules niet de CD47-moleculen op de gezonde rode bloedcellen die een patiënt krijgt toegediend tijdens een bloedtransfusie vanwege bloedarmoede.
 De onderzoekers verwachten dat er in de komende jaren remmers van QPCTL beschikbaar komen die in patiënten getest kunnen worden. De eerste klinische studies zullen naar verwachting plaats vinden bij patiënten met bloedcelkanker.

Logtenberg et al., ‘Glutaminyl cyclase is an enzymatic modifier 1 of the CD47- SIRPa axis
2 and target for immunotherapy’, Nat Med. 2019 Mar 4. doi: 10.1038/s41591-019-0356-z. [Epub ahead of print]

 
Funding: Dit onderzoek werd mede gefinancierd door de European Research Council, het LUMC, de McDowell Cancer Foundation en het KWF (voor UMCU).

 
 
 
To top