Back

Kankercellen geblokkeerd

Onderzoekers van het Oncode Instituut, UMC Utrecht, Universiteit Utrecht, Isogenica (UK) en Attana (Zweden) zijn erin geslaagd antistoffen te ontwikkelen die de zelf-vernieuwende eigenschappen van kankercellen blokkeren. Zelf-vernieuwing van gezonde weefsels wordt nauwkeurig gereguleerd door het groeisignaal Wnt. Kankercellen maken vaak misbruik van dit systeem om ongeremd te kunnen groeien. De resultaten laten zien dat de nieuw ontwikkelde antistoffen de werking van Wnt voorkomen waardoor de groei van Wnt-gevoelige kankercellen wordt geremd. De resultaten van deze studie zijn afgelopen maand verschenen in het tijdschrift Nature Communications

Om zichzelf in stand te houden na beschadiging of slijtage, beschikken weefsels over een reservoir van stamcellen dat zorgt voor de aanvulling van nieuwe cellen. De deling van deze stamcellen wordt nauwkeurig gecoördineerd door het groeisignaal Wnt dat afgegeven wordt door naburige cellen. Nieuwe cellen die ontstaan na deling van stamcellen ontvangene geen Wnt signaal meer, waardoor ze stoppen met groeien en zich specialiseren zich om vervolgens hun taak in het betreffende weefsel uit te voeren. In veel kankercellen gaat er iets mis in de Wnt signaleringsroute, waardoor de cellen stamcel-achtige eigenschappen behouden en zich ongehinderd vermenigvuldigen. Eerder onderzoek toonde aan dat bepaalde kanker-subsets groeien vanwege een hypergevoeligheid voor Wnt signalen via de aanmaak van een verhoogd aantal ontvanger-eiwitten op het celoppervlak.

 

Het team van onderzoekers onder leiding van Madelon Maurice van het Oncode Institute en UMC Utrecht, werkte samen met het bedrijf Isogenica om VHH antistoffen te ontwikkelen tegen de Wnt ontvanger-eiwitten LRP5 en LRP6 om de werking van Wnt groeisignalen te blokkeren. In samenwerking met de groep van Piet Gros van de Universiteit Utrecht hebben de onderzoekers de structuur van de eiwitcomplexen opgehelderd en zichtbaar gemaakt dat de meeste potente VHH antistoffen precies op de plaats van het Wnt eiwit aan LRP5/6 binden. Hierdoor voorkomen deze VHHs dat Wnt aan zijn ontvanger-eiwit kan binden, waardoor de Wnt signaleringroute wordt geremd en de celdeling stopt.

 

Madelon Maurice en haar groep laat verder zien dat de behandeling met anti-LRP5/6 VHHs de groei van Wnt-hypergevoelige darmkankerstamcellen remt en tevens de weefselspecialisatie van deze cellen bevordert. Hierdoor sterft de populatie kankerstamcellen uiteindelijk uit, wat gezien wordt als een veelbelovende therapie voor metastaserende tumoren. De verkregen inzichten uit deze studie laten zien dat het blokkeren van de Wnt ontvanger-eiwitten LRP5/6 door middel van VHHs een effectieve strategie is voor het behandelen van tumoren die hypergevoelig zijn voor Wnt.

Reference:

Anti-LRP5/6 VHHs promote differentiation of Wnt-hypersensitive intestinal stem cells

N Fenderico, RC van Scherpenzeel, M Goldflam, D Proverbio, I Jordens, T Kralj, S Stryeck, T Bass, G Hermans, C Ullman, T Aastrup, P Gros & MM Maurice

Nature Communications Vol 10, Article number: 365 (2019) DOI: 10.1038/s41467-018-08172-z

 

Link naar de publicatie: