Biologische vondst opmaat voor nieuwe medicatie

Eiwitten die zenuwcellen reguleren, binden aan de receptor van zo’n cel om hun instructie te geven. Als twee van die eiwitten tegelijk arriveren, was de gedachte dat óf het ene óf het andere eiwit bindt. Niet dus, blijkt uit onderzoek van het UMC Utrecht en de Universiteit van Oxford: de signaaleiwitten concurreren niet, maar ze binden allebei. Dat de cel daardoor tijdelijk ‘uitgaat’ biedt een opening voor allerlei nieuwe therapieën.

Een mooie vondst, vindt hij het, eentje die feitelijk noopt tot een herdruk van de handboeken celbiologie. Jeroen Pasterkamp, hoogleraar translationele neurowetenschappen, deed al langer onderzoek naar eiwitten die zenuwvezels en (zenuw)cellen aansturen. Jeroen: “Deze signaaleiwitten hebben allerlei verschillende functies. Ze fungeren bijvoorbeeld als een soort verkeersregelaars voor de zenuwcellen, die zich tijdens hun ontwik­keling een weg banen in het lichaam. Dat doen ze door aan de receptor van een zenuwcel te binden, zeg maar het landingsplatform, en daar een signaal af te geven dat de cel in een bepaalde richting stuurt. Op deze manier worden gezonde zenuwbanen aangelegd, maar wordt bijvoorbeeld ook bepaald hoe een tumor groeit en hoe die zich uitspreidt.”

Celbiologie
Omdat er best veel van dit soort signaaleiwitten zijn, ruwweg honderd, en omdat deze continu aan zenuwcellen binden, vroeg Jeroen zich met zijn onderzoeksteam af wat er gebeurt als er meer eiwitten tegelijk bij de receptor arriveren. “Van de eiwitten waar we nu mee werken, wisten we al dat ze op dezelfde plek binden. Het leidende principe in de celbiologie is dat er competitie optreedt en er een winnaar is: óf het ene óf het andere eiwit bindt. We waren vooral geïnteresseerd in die competitie. Als we beter begrijpen hoe dat proces werkt, dachten we, kunnen we het misschien manipuleren om een aantal ziektesituaties op moleculair niveau aan te pakken.”

Groot eiwitcomplex
Om die reden maakte het onderzoeksteam in het lab in de universiteit van Oxford eerst grote hoeveelheden van de receptor en liganden (de signaaleiwitten), en voegden ze vervolgens alles bij elkaar om kristalstructuren te maken. Jeroen: “Tot onze verbazing zagen we dat al die eiwitten aan elkaar binden. Er is dus helemaal geen competitie, je krijgt gewoon een groot eiwitcomplex met 2 liganden en 1 receptor.” De wenkbrauwen gingen nóg verder omhoog toen ze zagen wat hiervan het biochemische resultaat was: er werd geen signaal doorgegeven, er gebeurde eigenlijk helemaal niets meer. “Zo’n receptor gaat dus uit”, vertelt Jeroen, “en de cel wordt gevoelloos voor de signalen.” Zo ontdekten ze een nieuw biologisch principe waarover ze met collega’s van de Universiteit van Oxford in het wetenschappelijke tijdschrift Cell publiceerden onder de titel ‘Simultaneous binding of Guidance Cues NET1 and RGM blocks extracellular NEO1 signalling’.

Het onderzoek laat zien dat de signaaleiwitten RGM en Netrin-1 niet alleen afzonderlijk aan de (Neogenin)receptor van een cel kunnen binden, maar ook beide tegelijkertijd, met als gevolg dat de receptor ‘uitgaat’ en er geen signaal meer wordt doorgegeven.

Algemeen biologisch principe
oor de wetenschappelijke publicatie onderzochten ze weliswaar één combinatie van receptor en liganden, maar Jeroen denkt dat het een algemeen biologisch principe is. “Helemáál zeker weten we dat nog niet – dan moeten we eerst kristalstructuren maken van andere complexen – maar we werken in het lab ook met andere receptor-ligandcomplexen en die lijken allemaal sterk op elkaar. Eerst begrepen we niet hoe twee liganden tegelijk kunnen binden aan de receptor, maar toen we meer inzicht kregen in de 3D-structuur van het receptor-ligandcomplex zagen we dat het wel kan.”

Daar komt bij dat het ‘uitgaan’ van de receptor ook een logisch verklaarbare functie heeft. Zo zijn zenuwvezels er bijvoorbeeld op gericht om contact te maken met andere (zenuw)cellen. Dat betekent dat ze eerst naar de cel toe moeten groeien om vervolgens te stoppen met bewegen. Jeroen: “Het was nog niet bekend dat dit ‘stoppen’ op deze manier gaat, volgens dit nieuwe principe. Maar juist omdat niemand deze uitkomst verwachtte, zijn we ook functioneel gaan testen in het zenuwstelsel, met allerlei gemanipuleerde eiwitten die we kunnen maken. Toen zagen we: ja, het klopt echt, als twee liganden tegelijk arriveren, worden er geen signalen meer doorgegeven en gebeurt er helemaal niets meer.”

Schade aan de hersenen
Het onderzoek richtte zich in eerste instantie op de werking van het principe in een gezonde situatie, maar het is inmiddels wel duidelijk dat de uitkomst potentieel zeer interessant is voor de ontwikkeling van nieuwe medicijnen tegen uiteenlopende ziekten. “We hebben zoveel informatie verzameld over de eiwitinteracties, dat we ze kunnen gaan manipuleren”, vertelt Jeroen. “Neem bijvoorbeeld het zenuwstelsel van een volwassene. Bij schade aan de hersenen of het ruggenmerg treedt er nauwelijks herstel op. Zenuwvezels groeien niet terug en dat komt door littekenweefsel. Dat weefsel zit namelijk vol signaaleiwitten die remmend werken: die instrueren die vezels om niet meer te groeien. Hoe mooi zou het zijn als we die remmende werking kunnen uitzetten tot de zenuwvezels door het litteken heen zijn gegroeid?”

Kanker
Dat is één toepassing die hij wil gaan onderzoeken. Onderzoeken of het mogelijk is om het verantwoordelijke receptor-ligandcomplex aan en uit te zetten met specifieke antilichamen of chemische stoffen. Een ander voorbeeld is kanker. De signaaleiwitten spelen een rol in de groei en verspreiding van tumoren door het aantrekken of afstoten van cellen. Jeroen: “Daar zou je hetzelfde willen bereiken door de gevoeligheid van de tumorcellen voor die signaaleiwitten te blokkeren. Zodat ze misschien minder hard groeien en zich minder ver verspreiden. Dat zijn twee belangrijke toepassingen, maar je kunt verder ook denken aan ziekten als ALS en defecten aan het immuunsysteem.”

Fundamentele ontdekking
Er zijn al de nodige contacten gelegd met bedrijven om verder onderzoek te doen, bijvoorbeeld naar het beschadigde zenuwstelsel. Ook zijn er gesprekken gaande over een samenwerking voor het ontwikkelen en testen van specifieke antilichamen. Maar, zo wil Jeroen benadrukken, het is niet zo dat we morgen nieuwe medicijnen hebben. “Dat gaat echt nog even duren. We hebben het hier over een fundamentele ontdekking, helemaal aan het begin van de medisch-wetenschappelijke keten. Het laat wel mooi zien hoe moleculaire biologie het fundament kan leggen voor mogelijke nieuwe therapieën voor patiënten.”

Dit onderzoek werd financieel mogelijk gemaakt door Stichting ALS Nederland, NWO (Vici-subsidie), NWO en Ministerie van OCW (Zwaartekrachtprogramma ‘Brainscapes), Stichting ParkinsonFonds en Universiteit van Utrecht (onderzoeksthema ‘ Dynamics of Youth’).

Click here or the English version of this article