Bio-informaticus Jeroen de Ridder vindt dat fundamentele wetenschappers ook moeten nadenken over de maatschappelijke bijdrage van hun vindingen. Zelf voegt hij de daad bij het woord. Als wetenschapper ontwikkelde hij een methode om snel en goedkoop kanker op te sporen met bloedonderzoek, als ondernemer wil hij er een bruikbaar medisch product van maken.

Foto: Marloes Verweij, Laloes Fotografie

Het zijn écht twee verschillende dingen, benadrukt onderzoeker Jeroen de Ridder van het UMC Utrecht: werken aan de oplossing van een wetenschappelijk probleem en vervolgens die oplossing uitbouwen tot een product waar patiënten daadwerkelijk iets aan hebben. Voor die tweede stap zijn andere eigenschappen en vaardigheden nodig. Het is dan ook niet vanzelfsprekend dat wetenschappers, die gedurende hun onderzoek nieuwe waardevolle inzichten opdoen, die tweede stap zetten. Ook Jeroen had een duwtje in de rug nodig. 

Oncode Instituut

Dat duwtje kreeg hij van het Oncode Instituut, een netwerk van ruim 800 wetenschappers die in Nederland fundamenteel onderzoek doen naar kanker en hun kennis en expertise uitwisselen. Eén van de hoofddoelen van het Oncode Instituut is om fundamentele inzichten, die de aangesloten wetenschappers ontwikkelen, zo snel mogelijk toepasbaar te maken voor nieuwe behandelingen. Jeroen ontwikkelde, samen met twee collega's, een methode om snel en eenvoudig kanker op te sporen met bloedonderzoek. Deze methode is zo veelbelovend, dat hij van Oncode (dat financieel onder andere gesteund wordt door KWF Kankerbestrijding) meer dan een miljoen euro kreeg om deze binnen zijn lab in het UMC Utrecht en met zijn start-up Cyclomics verder te ontwikkelen richting toepassing in de kliniek.

Celvrij tumor-DNA 

De methode, CyclomicsSeq genoemd, biedt op papier dan ook grote voordelen: zij is snel, goedkoop en bloedprikken is voor patiënten doorgaans minder belastend dan scans en zeker minder belastend dan puncties of biopsies. Aan de basis ervan liggen DNA-onderzoek en bio-informatica. Jeroen: “Cellen in ons lichaam sterven af en worden opgeruimd. Restjes daarvan vind je terug in ons bloed, ook van het DNA. Hetzelfde gebeurt met tumorcellen, die doodgaan. Dan zweven er restjes celvrij tumor-DNA in het bloed. Dat noemen we ctDNA: circulerend tumor-DNA. Die DNA-restjes kun je opsporen en zo krijg je belangrijke informatie over de aanwezigheid van tumorcellen.”  

Eenvoudig is dat opsporen echter niet. Het DNA van tumorcellen komt voor 99,9 procent overeen met dat van gezonde cellen, zodat er relatief weinig kenmerken zijn waaraan je ctDNA kunt herkennen. Jeroen: “Het gaat maar om enkele afwijkende moleculen tussen duizenden die hetzelfde zijn. Het lijkt een beetje op de spreekwoordelijke speld in de hooiberg. Je hebt dus een extreem gevoelige detectiemethode nodig.”

Nanopore sequencing

Voor dat detecteren maakt Jeroen gebruik van een nieuwe techniek om het DNA uit de bloedmonsters ‘uit te lezen’: Nanopore sequencing. De Nanopore is een apparaatje, ongeveer zo groot als een mobieltje, dat je overal mee naartoe kunt nemen en dat DNA in real time ‘uitleest’. Het kost 1000 euro en vergeleken met de traditionele Illumina DNA-sequencers is dat spotgoedkoop: die kosten tonnen. “Het nadeel is alleen dat de Nanopore niet heel nauwkeurig uitleest”, vertelt Jeroen. De innovatie waar Cyclomics op is gebaseerd is dat we dit corrigeren door het DNA in de bloedmonsters vele tientallen keren uit te lezen, zodat de fouten er gaandeweg uitgefilterd worden.  

En hij vervolgt: “verder zijn we bezig om de algoritmes, die bepalen of er sprake is van mutaties in het DNA, verder te verfijnen. Stap twee is dan om op basis van het mutatieprofiel het type tumor vast te stellen. Je wil weten wat de primaire tumor is en waar deze zich bevindt. Deze kan op een andere plaats zitten dan de tumor die het eerst wordt aangetroffen. We gebruiken machine learning om de DNA-mutaties steeds nauwkeuriger te detecteren en koppelen deze DNA-profielen aan een voorspelmodel dat aangeeft waar de tumor in het lichaam is ontstaan.”

Hoofd-halstumoren

In eerste instantie richt Jeroen zijn onderzoek op hoofd-halstumoren, want daar is veel winst te behalen. “Die tumoren zijn moeilijk te zien op een MRI- of CT-scan. Na bestraling is er veel schade, waarna de vraag rijst of er nog tumorweefsel zit. Bij de helft van de schoonverklaarde patiënten komt de tumor terug. Dat zou je periodiek willen checken en dan is een bloedtest aanzienlijk eenvoudiger dan een scan.”

Negen op de tien patiënten met een (HPV-negatieve) hoofd-halstumor heeft een mutatie in een bepaald gen: TP53. Jeroen: “Deze focus helpt bij het verfijnen van onze methode, want dan weet je waarnaar je zoekt. Ons hele genoom bestaat uit 3 miljard baseparen, TP53 heeft er enkele duizenden. Bijna de helft van alle tumoren kenmerkt zich trouwens door een mutatie in TP53, waardoor een TP53-test veel mogelijke toepassingen heeft. We concentreren ons nu eerst op hoofd-halstumoren, maar later breiden we onze methode uit naar andere kankers en naar andere genen en gencombinaties.” 

Hij heeft al wel een zogenoemde RUO-versie van de test in de aanbieding: research use only (alleen voor wetenschappelijk gebruik). De Nanopore is geschikt gemaakt voor gebruik in een research setting, maar voor klinische toepassingen zijn er meer waarborgen nodig. Jeroen: “Dat vraagt onder meer om een klinische trial met honderden deelnemers. Dat is een fors onderzoek, en daar zullen nog wel wat jaren overheen gaan voordat dat zover is.” 

Valorisatie Teams

Tegelijkertijd rijdt ook de trein op het ondernemersspoor. Het traject voor de aanvraag van een CE-markering is ingezet, marketing van de test is een aandachtspunt en er zijn met het UMC Utrecht goede afspraken gemaakt. Omdat Jeroen zijn onderzoek in dienst van het UMC Utrecht verricht heeft, bezit die het intellectueel eigendom. Cyclomics heeft een licentie gekregen om de kennis te vermarkten en het UMC Utrecht krijgt een deel van de (toekomstige) opbrengsten, waarmee het vervolgonderzoek kan bekostigen. Een vruchtbare kruisbestuiving, vindt Jeroen, waarvoor in Nederland soms nog wel wat koudwatervrees bestaat door een gebrek aan ervaring met valorisatie: het proces van waardecreatie door kennis geschikt te maken voor maatschappelijke en economische benutting.

Hij weet zich in dit proces gesteund door de Valorisatie Teams van het UMC Utrecht en Oncode. “Zij hebben geholpen om de afspraken met het UMC Utrecht te stroomlijnen. En ze hebben ons in contact gebracht met wetenschappers die dit pad eerder hebben bewandeld en met financiële experts die weten hoe ze financieringsrondes moeten voorbereiden. Zeer nuttig, want zo’n klinische trial bijvoorbeeld kost veel geld.” 

Geesteskind

Als Cyclomics er is om te investeren en het product te vermarkten, is daarin nog wel een rol weggelegd voor een wetenschapper? Jeroen: “De bijdrage van de onderzoeker aan zo’n traject is juist uitermate waardevol. Het is immers jouw geesteskind: jij kent het door en door en kunt bijvoorbeeld goed inschatten hoe het met zijn sterktes en zwaktes in de klinische workflow van een bepaald land past. Je kunt je vinding als wetenschapper over de schutting gooien en zeggen: succes ermee! Ik draag liever bij aan de maatschappelijke toepassing. Alleen een robuust product is goed genoeg en daarvoor is veel R&D nodig.”

Een eerste proof of concept is gepubliceerd op BioRxiv. Tegelijkertijd is dit werk onder peer review bij een wetenschappelijk tijdschrift.