Bij leverziekten denken we al gauw dat er alcohol in het spel is. Maar bij niet-alcoholische steatohepatitis (NASH) is overgewicht vaak de hoofdoorzaak. En NASH is allesbehalve onschuldig, want het kan leiden tot levercirrose en -kanker. Saskia van Mil van het UMC Utrecht doet daarom onderzoek naar een medicijn. Vandaag kreeg zij daarvoor een Vici-beurs van 1,5 miljoen euro toegekend.

Wie de diagnose ‘niet-alcoholische steatohepatitis’ (NASH) te horen krijgt, zal zijn arts waarschijnlijk niet begrijpend aankijken. Maar zo onbekend als deze vorm van leverontsteking is, zo groot is de groep mensen die het heeft: wereldwijd wordt die geschat op maar liefst een half miljard. Saskia van Mil, hoogleraar Moleculair en translationeel metabolisme: “Mensen merken er in eerste instantie weinig tot niets van. Als ze klachten krijgen, zoals vermoeidheid, spierzwakte of gewichtsverlies, is de ziekte vaak al ver gevorderd.”

Dit betekent in de meeste gevallen dat zich levercirrose (leverbeschadiging) heeft ontwikkeld. Door de ontstekingen ontstaat littekenweefsel, waardoor levercellen beschadigd raken en, naarmate zich meer littekenweefsel vormt, uiteindelijk afsterven. Als de lever zo geleidelijk zijn functioneringsvermogen verliest, treedt er leverfalen op. Saskia: “Mensen met NASH hebben grote kans om leverfalen of leverkanker te ontwikkelen. We schatten in dat NASH inmiddels de belangrijkste indicatie voor een levertransplantatie is.”

Hoe ontstaat NASH?

Oorzaak van NASH is onze westerse levensstijl: we eten te veel en bewegen te weinig. De lever is een soort distributiecentrum voor alle voedingsstoffen die in de darm worden opgenomen. Na een maaltijd distribueert de lever de bestanddelen uit de voeding – suikers, vetten en aminozuren – naar andere delen van ons lichaam voor de omzetting in energie. Een deel van de voedingsstoffen wordt opgeslagen in de lever in de vorm van glycogeen (suiker) of vet om direct of in een later stadium te gebruiken. Op deze manier kan de lever het hele lichaam tussen de maaltijden door van energiegrondstoffen voorzien, ook bij langere tussenpozen. Maar wanneer de voedselinname groter is dan onze energiebehoefte en we ook nog eens te weinig bewegen, wordt de lever overbelast en worden overtollige vetzuren, suikers en aminozuren als vet opgeslagen in de lever. Deze leververvetting komt voor bij zo’n 90 procent van de mensen met overgewicht, wat gelijk staat aan een kwart van de wereldbevolking. Saskia: “Leververvetting is op zich onschuldig, maar op dit moment is niet duidelijk wie van deze mensen NASH zal ontwikkelen en dus een groter risico loopt op het ontwikkelen van levercirrose en -kanker.”

Omkeerbaar proces

Momenteel is er nog geen medicijn op de markt om NASH te behandelen. De meest eenvoudige oplossing voor deze ziekte is: minder voedselinname en meer lichaamsbeweging. Leververvetting is namelijk een omkeerbaar proces en een verandering in levensstijl kan ervoor zorgen dat de vervetting afneemt of verdwijnt. Tot zover de theorie. Saskia: ”Helaas slagen maar weinig mensen erin om hun levensstijl voldoende aan te passen. Een maagverkleining kan uitkomst bieden, maar is in een steeds maar groeiende patiëntengroep financieel niet haalbaar. En als er eenmaal uitgebreide ontstekingen in de lever zijn en er sprake is van littekenweefsel, wordt herstel steeds moeilijker en is een levertransplantatie onvermijdelijk.”

Eiwit FXR

Daarom onderzoekt Saskia een manier om NASH met medicatie te behandelen. Het onderzoek waarvoor zij de Vici-beurs van NWO krijgt, richt zich op verschillende varianten van het eiwit FXR. “Als je de lever ziet als distributiecentrum, is FXR is te vergelijken met het management van dat distributiecentrum: FXR ‘managet’ de omzetting van voedingsstoffen in energie, maar ook de opslag en de distributie naar andere lichaamsdelen”, vertelt Saskia. “En het is een meerkoppig management, want FXR komt in verschillende varianten voor. Ik wil onderzoeken of die verschillende FXR-verschijningsvormen verschillende effecten hebben op de ontwikkeling van NASH. Onze recente data laten zien dat maar een van de varianten de vetophoping in levercellen kan verminderen en we zien bij NASH dat juist die variant onderdrukt is: alsof de meest effectieve manager steeds minder gaat werken naarmate het distributiecentrum voller wordt en de wanorde toeneemt. We gaan nu onderzoeken hoe we die effectieve manager juist zoveel mogelijk aan het werk kunnen krijgen. Of in medisch-biologische termen: hoe we de expressie en activatie van die FXR-variant kunnen vergroten, zodat de leverontsteking wordt teruggedrongen en verdwijnt. Het uiteindelijke doel is medicatie die dit bewerkstelligt zonder bijwerkingen.”

Biomarkers

Om het onderzoek naar NASH onder patiënten goed te kunnen verrichten, is het volgens Saskia ook van groot belang dat dit op een minder pijnlijke en risicovolle manier kan. Nu gebeurt dit met een biopsie. Hierbij neemt de arts een klein stukje weefsel van de lever weg om dit onder de microscoop te bekijken. Saskia: “Als je dus wilt onderzoeken of een bepaalde behandeling werkt, moet je ervóór en erná een biopt afnemen. Aan de hand van het verschil kun je dan zien óf en hoe de behandeling aanslaat. Maar patiënten en hun artsen staan nou niet bepaald te dringen om mee te mogen doen, als daarvoor twee keer een stukje weefsel weggenomen moet worden. Daarom zoeken we naar patiëntvriendelijker methodes, naar biomarkers in het bloed of de ontlasting.” Die biomarkers zijn diagnostische signaalstoffen waaruit opgemaakt kan worden hoe het ervoor staat met een ziekte. “Als we zulke biomarkers vinden, zal dat de gang van een NASH-medicijn naar de kliniek zeker versnellen.”

Behalve Saskia van Mil hebben ook José Borghans, Eva van Rooij en Nina van Sorge van het UMC Utrecht hebben een Vici-beurs gekregen. Meer daarover leest u hier (Engelstalig).

Saskia en haar onderzoeksgroep verrichten hun onderzoek binnen het speerpunt Cancer van het UMC Utrecht en richten zich op de vraag hoe een verstoorde stofwisseling (metabolisme) tot kanker kan leiden.