Bij de erfelijke spierziekte Spinale Spieratrofie (SMA) is sprake is van verlies van motorneuronen. Wat op moleculair niveau precies leidt tot dit verlies, was nog altijd een ingewikkelde, onopgeloste puzzel. En dat terwijl begrip hiervan zo belangrijk is om een oplossing te vinden voor de ziekte SMA. UMC Utrecht-onderzoeker Ewout Groen vond – samen met andere Europese onderzoekers - een ontbrekend puzzelstukje.
Vandaag is dit onderzoek gepubliceerd in Nature Cell Biology.
Mensen met SMA kunnen als gevolg van het defect in het SMN1-gen minder SMN-eiwit maken. Dit eiwit is van groot belang voor het functioneren en voortbestaan van de motorneuronen; zenuwen in het ruggenmerg die de spieren aansturen. Voor de productie van SMN-eiwit zijn mensen met SMA aangewezen op een soort ‘reserve’ gen, het SMN2-gen. Dit gen lijkt erg op SMN1, maar kan niet zo efficiënt hetzelfde eiwit maken. Hierdoor is er minder SMN-eiwit aanwezig in de cellen van het lichaam bij mensen met SMA.
Netwerk van eiwitten
“Het is belangrijk om te begrijpen wat voor een gevolgen de verminderde hoeveelheid SMN-eiwit heeft in het lichaam. We weten wel dat een aantal processen in zenuwcellen verstoord raken, maar wat er precies gebeurt, is nog altijd niet bekend”, zegt Ewout Groen. Hij en de medeonderzoekers van het internationale samenwerkingsverband waar hij onderdeel van uitmaakt, zoomden daarom ver in op deze cellen en legden hierbij de focus op structuren die ribosomen heten. Ribosomen zijn structuren die ervoor zorgen dat een genetische code wordt uitgelezen en dat hier een eiwit van wordt gemaakt. Ewout: “Hoewel van het SMN-eiwit bekend is dat het betrokken is bij andere processen in de cel, hadden wij het vermoeden dat het ook invloed uitoefent op ribosomen, en daarmee de eiwitproductie van cellen.”
Ewout en zijn medeonderzoekers bleken hierin gelijk te hebben. Zij toonden aan dat SMN-eiwit bindt aan ribosomen en hiermee de aanmaak van specifieke eiwitten stimuleert. De onderzoekers slaagden erin een netwerk van 874 eiwitten bloot te leggen, waarvan de aanmaak onder invloed staat van het SMN-eiwit. Door deze eiwitten te rangschikken op functie, ontstonden er zeven groepen. Ewout: “Elk van deze groepen eiwitten draagt bij aan een eigen proces dat belangrijk is om een cel in leven te houden. Bij een verminderde hoeveelheid SMN-eiwit, zoals het geval bij SMA, zullen de eiwitten die van belang zijn bij deze processen al vroeg in de ziekte minder worden aangemaakt. Door de verlaagde eiwitwaarden kunnen zenuwcellen in het ruggenmerg die de spieren aansturen minder goed functioneren en overleven. Hierdoor ontstaat spierzwakte. Interessant was dat eerder onderzoek naar SMA de zeven groepen die we op deze manier vonden al had geïdentificeerd. De samenhang tussen deze groepen was echter onduidelijk en dit onderzoek laat zien dat verminderde functie van het ribosoom een centrale rol in het reguleren van deze processen speelt. ”
Toekomstperspectief
Deze uitkomsten bieden perspectief voor de toekomst. Ewout: “De volgende stap is het bepalen van het effect van nieuwe medicijnen voor SMA, zoals Spinraza, op het functioneren van deze ribosomen. We verwachten dat dit nieuwe mogelijkheden biedt om het effect van nieuwe medicijnen op individuele patiënten beter te voorspellen. We kunnen dan van te voren bepalen welk middel voor een patiënt werkt, zodat we hen een intensief behandeltraject dat achteraf mogelijk maar minimaal effect heeft, kunnen besparen.”
Dit onderzoek werd mede mogelijk gemaakt door Stichting Spieren voor Spieren. Het UMC Utrecht werkte hierin samen met onderzoeksinstituten uit Italië, Slovenië, Spanje en het Verenigd Koninkrijk.
