Prognose taaislijmziekte bepalen met organoïden

Taaislijmziekte of cystic fibrosis (CF) is een genetische ziekte die zeer veel variaties en gradaties kent en daardoor lastig te karakteriseren is. Met organoïden, een soort mini-orgaantjes afgeleid van de patiënt, is nu echter in het laboratorium goed te bepalen wat de ernst van de ziekte zal zijn – zelfs beter dan met de standaard klinische zweettest.  

Onderzoekers van het UMC Utrecht publiceren dat deze week in de European Respiratory Journal, na een jarenlange samenwerking met andere Nederlandse CF-centra en de Nederlandse CF Stichting (NCFS).

Taaislijmziekte heeft meerdere gezichten 

De aandoening taaislijmziekte of CF is een erfelijke genetische ziekte. Het kan ontstaan als twee ouders allebei een mutatie of foutje in het genetisch materiaal van hun cellen hebben. In hun kinderen kunnen die foutjes bij elkaar komen en samen CF veroorzaken. Door die foutjes werken bepaalde zoutpompjes in de lichaamscellen minder goed, waardoor het slijm in het lichaam uitdroogt en taai wordt (vandaar de naam taaislijmziekte). Dit zorgt vooral voor ontstekingen in de longen, waardoor de longfunctie geleidelijk steeds slechter wordt. Maar daarnaast uit de ziekte zich ook in een verminderde werking van de alvleesklier, suikerziekte of beschadiging van de lever. 

Wat CF zo’n lastige ziekte maakt is dat er heel veel verschillende mutaties zijn die het kunnen veroorzaken, en dat medicijnen niet voor elke mutatie effectief zijn. Ook zorgt die variatie voor een heel verschillend ziekteverloop tussen patiënten. Dat maakt dat de groep patiënten, die toch al niet zo groot is, eigenlijk bestaat uit allemaal kleinere groepjes met net andere karakteristieken. Dit onderzoek levert nu een methode op om voor alle CF-patiënten een goede inschatting van het ziekteverloop te maken – onafhankelijk van hun specifieke mutatie. 

Organoïdenzwelling als maat voor ziekte-ernst 

De studie, geleid door onderzoeker en longarts in opleiding Danya Muilwijk (foto) en onderzoeker Eyleen de Poel, levert belangrijk wetenschappelijk bewijs voor de toepassing van de organoïdentest bij CF, die aan het UMC Utrecht werd ontwikkeld door hoogleraren Jeffrey Beekman en Kors van der Ent.  

De test begint met het afnemen van cellen van de patiënt. Deze cellen kunnen worden aangezet tot het vormen van klompjes cellen die op een orgaan lijken, in dit geval darmen (zie foto). De darm-organoïden zijn holle bolletjes – zo klein dat je ze niet eens met het blote oog kunt zien. Net als echte darm bevatten de organoïden allerlei onderdelen, zoals minuscule pompjes waarmee stoffen door de wand van dat bolletje heen getransporteerd worden. Leg je de organoïden in een vloeistof met de stof forskoline, dan kan het bolletje die vloeistof naar binnen transporteren en zo opzwellen. 

Muilwijk: ‘Bij taaislijmziekte is die pompfunctie dus verstoord. Wat deze studie laat zien is dat de grootte van die bolletjes, en daarmee de hoeveelheid naar binnen gepompte vloeistof, een betrouwbare maat is voor de ernst van de ziekte. Want hoe erger de ziekte, hoe minder pompfunctie, en dus hoe kleiner de bolletjes blijven.’ 

Een robuuste lange termijntest voor variaties van CF 

Het onderzoek bekeek 173 CF-patiënten uit heel Nederland – ruim 10% van het totaal aantal CF-patiënten in Nederland. Bijna al deze patiënten hadden een zeldzame mutatie die de genetische ziekte veroorzaakt, maar niet allemaal dezelfde. Ondanks dat taaislijmziekte heel veel genetische varianten kent, kunnen ze allemaal met deze test beoordeeld worden.  

Het elegante van deze test is namelijk dat het kijkt naar de uiteindelijke functie: de mate waarin de pompjes werken. En dit is ook wat de ziekte meer of minder ernstig maakt.  

Bovendien bevat het onderzoek gegevens van negen jaar, waardoor de lange termijneffecten van de ziekte goed gekoppeld konden worden aan de resultaten van de test. ‘Waar we bij CF vooral naar kijken is de longfunctie,’ zegt Muilwijk, ‘maar de test maakt ook andere belangrijke aandoeningen die bij CF een rol spelen inzichtelijk, zoals het ontstaan van diabetes of leverziektes.’  

Beter dan de gouden standaard 

Bijzonder aan dit onderzoek is dat het ook laat zien dat de laboratoriumtest met de organoïden sterker samenhangt met ziekte-ernst in vergelijking met andere klinische gegevens die we meten bij de patiënt, zoals de zweettest. De zweettest is momenteel onderdeel van de gouden standaard om de diagnose CF te stellen. De Poel: ‘Tot nu toe was er nog geen goede test waarmee we de ernst van CF konden meten. De zweettest is weliswaar de gouden standaard voor de diagnose CF, maar hiermee kunnen we niet goed inschatten hoe de verschillende klachten van CF zich zullen ontwikkelen op de lange termijn. De organoïdentest kan daarom een belangrijk instrument zijn om de prognose van mensen met CF in te schatten en te beslissen of bepaalde behandelingen nodig zijn.’  

Beekman: ‘We proberen hier echt de zorg van morgen te ontwikkelen. Deze mini-orgaan modellen kunnen we een leven lang bewaren. Zo kun je de optimale individuele behandeling van bestaande maar ook toekomstige geneesmiddelen selecteren, zonder dat patiënten allerlei middelen zelf uit moeten testen waarvan de klinische effecten niet altijd duidelijk zijn en waar veel ziekenhuisbezoeken aan vast zitten. Een duidelijker beeld van individuele ziekteontwikkeling, zo snel mogelijk een individueel effectief middel, met zo min mogelijk belasting en risico voor de patiënt, dat is waar we met deze mini-orgaantjes naar toe willen.

Muilwijk D, Poel E de, Mourik P van, Suen SWF, Vonk AM, Brunsveld JE, Kruisselbrink E, Oppelaar H, Hagemeijer MC, Berkers G, Winter-de Groot KM de, Heida-Michel S, Jans SR, Panhuis H van, Eerden MM van der, Meer R van der, Roukema J, Dompeling E, Weersink EJM, Koppelman GH, Vries R, Zomer-van Ommen DD, Eijkemans MJC, Ent CK van der, Beekman JM. Forskolin-induced Organoid Swelling is Associated with Long-term CF Disease Progression. European Respiratory Journal 2022, in press

Foto: Darmorganoïden waarbij het verschil tussen een wel en niet opgezwollen exemplaar goed te zien is. De holte binnenin is bij goede zwelling veel groter.