Ziekte beter begrijpen met nagebootst mensenhart

Boots in een laboratorium het menselijk hart na. Voeg aan het model een eiwit toe. Kijk hoe vervolgens een ziekte ontstaat en zich ontwikkelt. In een notendop is dit de manier waarop onderzoekers en artsen binnen het Circulatory Health Research Center van het UMC Utrecht proberen kennis te verwerven waarmee op den duur eerder is vast te stellen dat iemand cardiale amyloïdose heeft die samenhangt met het eiwit transthyretine. Mensen met deze ziekte hebben hartklachten en/of neurologische problemen waardoor zij kunnen overlijden. Vroege ontdekking zou betekenen: vroege behandeling en minder schade.

“Mijn handschrift is lang niet zo mooi als toen ik leraar was in het basisonderwijs. En eten met een dun mes lukt me niet meer; ik heb bestek met een goed handvat nodig, want anders kan ik het niet vasthouden en hanteren.” Dat vertelt John Rusman. De 75-jarige heeft de erfelijke variant van TTR-amyloïdose. Mensen met deze genetische mutatie kunnen zowel hartklachten als neuropathische klachten ervaren. Neuropathisch houdt in: niet goed functionerende zenuwen. John vertelt: “Een MRI-scan heeft uitgewezen dat  aansturende zenuwen van mijn hart afwijkingen vertonen die worden veroorzaakt door amyloïdose, maar vooralsnog ervaar ik alleen neuropathische problemen. De fijne motoriek is aangetast en ik heb pijn in mijn handen en voeten.” 

Handen ineengeslagen 

Sinds vorig jaar wordt de inwoner van Bennebroek (Noord-Holland) gezien in het UMC Utrecht. Daar werken artsen uit verschillende vakgebieden samen om betere zorg te bereiken voor patiënten als John, maar hebben ook medisch specialisten en fundamenteel onderzoekers de handen ineengeslagen met dat doel voor ogen. Marish Oerlemans is een van de initiatiefnemers. 

Sluipend proces 

De  hartfalencardioloog zegt: “Bij amyloïdose is er sprake van neerslag van verschillende zogeheten voorlopereiwitten. Die kunnen zorgen voor stapeling van eiwitten in het lichaam. Hierdoor raken organen en de functie van organen beschadigd. Wij kijken naar amyloïdose met het voorlopereiwit transthyretine, kortweg TTR. Bij mensen met deze vorm raakt dit eiwit instabiel, waarna het uit elkaar valt en in stukjes neerslaat in organen. Ik maak vaak de vergelijking met sneeuwval en ijsschotsen. Het hart is meestal een van de organen waaraan je kunt merken dat iets mis is. Het wordt stijver en kan zich moeilijker ontspannen, met bijvoorbeeld vermoeidheid en kortademigheid tot gevolg. Ook kunnen geleidings- en ritmestoornissen ontstaan en uiteindelijk is fataal hartfalen mogelijk. Het is een sluipend proces; tussen lichte en ernstige klachten kunnen wel tien jaar zitten.” 

Meer patiënten dan gedacht 

TTR-amyloïdose kent twee vormen, legt Marish uit. “Een klein aantal mensen heeft de erfelijke variant: erfelijke ATTR-amyloïdose genoemd. Door een afwijking op DNA-niveau, zoals bij John Rusman, wordt instabiel eiwit geproduceerd. Deze mensen lopen risico op hartproblematiek en neuropathische klachten. Bij de andere vorm van TTR-amyloïdose, ook wel het wild type genoemd, zijn de instabiele eiwitten het gevolg van veroudering. In de loop van het leven ontstaat slijtage in de machinerie van de eiwitproductie. Deze patiënten hebben vooral hartproblemen – cardiale amyloïdose – en meestal geen neuropathische klachten. Wij vermoeden dat meer mensen deze vorm hebben dan vaak wordt gedacht; ze hebben er nog geen last van omdat ze in de beginfase verkeren. Zo is uit onderzoek gebleken dat tien procent van de mensen met diastolisch hartfalen (de hartspier ontspant zich niet goed) onderliggende TTR-amyloïdose heeft. Hetzelfde zien we bij acht procent van de mannen met het carpaal tunnelsyndroom.” 

Eindelijk de juiste diagnose 

Patiënt John Rusman kreeg twintig jaar geleden voor het eerst klachten. “Ik heb vele artsen bezocht en nooit kon de juiste diagnose worden gesteld. Vorig jaar pas is dat veranderd. Mijn dochter kreeg neuropathische klachten. Ik dacht: die heb ik ook, dus misschien zijn ze erfelijk. Daarop volgde een genetisch onderzoek in het academisch ziekenhuis bij mij in de buurt: Amsterdam UMC. Hieruit kwam naar voren dat ik twee genafwijkingen heb. De ENF 2-gen-afwijking veroorzaakt erfelijke neuropathie. En de ATTR-gen-afwijking leidt tot erfelijke amyloïdose. Ik werd voor controle en eventuele behandeling door een neuroloog verwezen naar het UMC Utrecht. Mijn kinderen hebben ook genetisch onderzoek laten doen. Mijn dochter bleek de ATTR-gen-afwijking overigens niet te hebben, mijn zoon van 45 wel. Hij voelt zich gezond, maar staat nu ook onder controle in het UMC Utrecht.” 

Beter begrijpen 

Marish: “Omdat TTR-amyloïdose een sluipend ziekteproces is, stellen we de diagnose vrijwel altijd later dan gewenst. Hoe vroeger je weet dat iemand de ziekte heeft, hoe vroeger je kunt ingrijpen om verergering te stoppen of in elk geval af te remmen. Dit begint allemaal met het beter begrijpen van de ziekte. Hoe ontstaat de aandoening? Hoe ontwikkelt die zich? Wat gebeurt er in de tussentijd?” 

Laboratorium 

Een kracht van een universitair medisch centrum is dat er behalve artsen ook fundamenteel onderzoekers werken. Zij kunnen bijvoorbeeld in het laboratorium kennis verwerven die helpt patiëntenzorg te verbeteren. Een van hen is biomedisch wetenschapper Alain van Mil, die leiding geeft aan een onderzoeksgroep binnen het Circulatory Health Research Center. Alain en Marish kennen elkaar al jaren; ooit verrichtten ze tegelijk promotieonderzoek binnen het laboratorium voor experimentele cardiologie onder leiding van hoogleraar Pieter Doevendans en – inmiddels ook hoogleraar –  Joost Sluijter. 

Hartspiercellen maken 

Alain: “Marish vertelde me over de uitdagingen op het vlak van TTR-amyloïdose. Kon mijn onderzoeksgroep misschien celmodellen ontwikkelen om de ziekte beter te begrijpen? Wij zijn in staat menselijk weefsel na te maken en ziekten na te bootsen. We beginnen met een cel van een mens, bijvoorbeeld een bloedcel of huidcel. Die kunnen we her-programmeren tot een geïnduceerde pluripotente stamcel (iPS-cel). Vanuit zo’n cel kun je andere celtypen afleiden. Hartspiercellen bijvoorbeeld.” 

3D-modellen 

Het verzoek van Marish mondde uit in de ontwikkeling van 3D-hartweefselmodellen voor TTR-amyloïdose-onderzoek. Alain: “Bij 2D gebruik je maar één cellaag en één celtype. Een 3D-stukje weefsel benadert het menselijk hart veel meer. Het gaat om 3D-modellen op een chip, zodat je bijvoorbeeld ook circulatie van bloed, met daarin eiwitten, kunt creëren en zien wat daarvan de invloed is op het hart.” 

Paar millimeter 

Mede vanwege de kosten zijn de modellen minuscuul: het kleinste is nog geen halve millimeter, het ‘grootste’ een paar millimeter. Alain: “In ongeveer drie weken kunnen we kloppende jonge hartspiercellen maken vanuit iPS-cellen. Een hart bestaat niet alleen uit hartspiercellen. Daarom maken we ook endotheelcellen (laagje cellen aan de binnenkant van hart- en bloedvaten) en fibroblasten (belangrijkste cellen van het bindweefsel). Al de cellen ‘organiseren’ we dusdanig, dat ze gezamenlijk sterk op hartweefsel gaan lijken. We slagen erin binnen een maand zo’n geavanceerd hartmodel te maken.” 

Andere samentrekking  

Is een model eenmaal gereed, dan kunnen de onderzoekers TTR toevoegen en het effect ervan op het hartweefsel in kaart brengen. Alain: “De belangrijkste bevinding tot dusver is dat neergeslagen TTR gepaard gaat met dood van een klein deel van de hartspiercellen. Er treden ook veranderingen op in de samentrekking van hartspiercellen.” 

Biomarkers vinden 

Alain vervolgt: “Het ideaal is dat we op deze manier niet alleen de ziekte beter gaan begrijpen, we hopen in de modellen ook biomarkers te vinden. Dat zijn stofjes die duiden op de aanwezigheid van een ziekte of zelfs voorspellen hoe de ziekte zich gaat ontwikkelen.” Marish: “Op die manier zou TTR-amyloïdose kunnen worden vastgesteld in een vroeger stadium. Iemand laat bijvoorbeeld bloed prikken voor een algemeen gezondheidsonderzoek, waarna aanwijzingen voor TTR-amyloïdose worden gevonden.” 

Pure winst 

Het onderzoek met de 3D-hartmodellen is mede mogelijk dankzij financiële ondersteuning door farmaceutische firma’s en de Stichting Amyloïdose Nederland. John Rusman is bestuurslid van de stichting, waar hij contact tussen patiënten probeert te stimuleren en betrokken is bij de ontmoetingsdag op zaterdag 10 juni in Nijkerk. Over het onderzoek met de 3D-modellen zegt hij: “Iedereen zou blij zijn als de ziekte eerder kon worden vastgesteld. Dat zou pure winst zijn. Vandaar de steun van de stichting.” 

Bijzonder spreekuur 

In april gaat John voor het eerst in het UMC Utrecht op controle tijdens het multidisciplinaire spreekuur voor patiënten met TTR-amyloïdose. Dat gebeurt in het Hart- en vaatcentrum. Marish: “We hebben het spreekuur opgezet om de patiënt centraal te stellen. De patiënt wordt gelijktijdig gezien door een neuroloog, cardioloog en, als het nodig is, hematoloog. Het spreekuur draait sinds 2019. Inmiddels weten we dat mensen met een vermoeden van TTR-amyloïdose gemiddeld eerder naar ons worden verwezen dan toen het spreekuur er niet was. Ingeval van een diagnose kan de patiënt dus ook eerder worden behandeld voor gezondheidsklachten.”