Zuurstofradicalen regelen correcte celdeling

Vrije zuurstofradicalen hebben geen goede naam: ze zouden kanker en veroudering veroorzaken. Veel mensen slikken antioxidanten om ze te lijf te gaan. Maar de slechte PR van vrije zuurstofradicalen is onterecht. Onderzoek van het UMC Utrecht laat namelijk zien dat zij onmisbaar zijn voor correcte  celdeling. “Zuurstofradicalen zorgen ervoor dat de twee nieuwe dochtercellen ieder een eigen specialisme krijgen. Dat is de basis voor het ontstaan van verschillende weefsels”, aldus onderzoeker Sasha de Henau, die hierover publiceerde in Developmental Cell. “Het lijkt dus geen goed idee om veel antioxidanten te slikken.”

Bij kanker en ouderdomsziekten is de hoeveelheid vrije zuurstofradicalen vaak verhoogd. Er werd daarom lang gedacht dat deze bijproducten van energieproductie in de mitochondriën verantwoordelijk zijn voor schadelijke veranderingen in de cel. Daarop volgde de redenering dat die schade – en ziekten als kanker – is te voorkomen of bestrijden door vrije zuurstofradicalen weg te vangen met antioxidanten. “Op het eerste gezicht geen vreemd idee, maar feitelijk bestond daar helemaal geen bewijs voor”, aldus onderzoeker Sasha De Henau. Toch leidt de veronderstelling er in de praktijk toe dat veel mensen hoge doses antioxidanten slikken, zoals vitamine C en E in de vorm van voedingssupplementen. Het zijn middelen die vrij verkrijgbaar zijn bij drogisterijen en apotheken. Tegelijkertijd blijkt uit meta-analyses, waarin de resultaten van onderzoeken onder grote groepen patiënten zijn gebundeld, iets heel anders. Mensen die kanker hebben gehad én hoge doses antioxidanten gebruiken, lijken juist sneller een terugval van de ziekte te krijgen. Hoe zit dat? “Antioxidanten zijn zeker belangrijk, maar een veel hogere dosis dan je lichaam nodig heeft is misschien toch niet zo onschuldig.”

Doorzichtige worm

Wetenschappelijk onderzoek laat steeds duidelijker zien dat zuurstofradicalen in de cel wel eens belangrijke boodschappers zouden kunnen zijn in een vernuftig communicatieproces. Maar hoe werkt dat precies? Sasha deed er uitgebreid onderzoek naar. In 2017 ontving hij daarvoor een prestigieuze VENI-beurs van de Nederlandse organisatie voor Wetenschappelijk Onderzoek (NWO). De afgelopen jaren ging hij na hoe zuurstofradicalen die de mitochondriën in de cel aanmaken de celdeling aansturen. Dit verloopt bij kanker en auto-immuunziekten namelijk niet goed.
Sasha deed zijn onderzoek naar de rol van vrije zuurstofradicalen bij de embryonale ontwikkeling van het modelorganisme C. elegans. “Dit doorzichtige wormpje wordt veel gebruikt in wetenschappelijk onderzoek, omdat alle cruciale processen in de menselijke cel ook bij deze worm te zien zijn”, vertelt hij. “Voordeel is dat je C. elegans gemakkelijk genetisch kunt manipuleren, er geen ethische bezwaren zijn voor studies als deze en je goed kunt zien wat er in de cel gebeurt omdat de worm doorzichtig is.” Omdat het nog niet mogelijk was om het gedrag van zuurstofradicalen in een levende cel in beeld te brengen, ontwikkelde Sasha hiervoor een nieuwe hogeresolutietechniek. Daarmee heeft hij tot in detail de productie, de rol en de concentraties van vrije zuurstofradicalen tijdens de ontwikkeling van het wormenembryo in beeld gebracht en geanalyseerd.

Verstoring ontwikkeling

De conclusie van zijn onderzoek is duidelijk: vrije zuurstofradicalen zijn onmisbaar voor goede celdeling en de specialisatie van gezonde dochtercellen. “Gaat de embryonale cel delen, dan nemen de vrije zuurstofradicalen aan één kant toe: daar waar de mitochondriën zich hebben gevestigd”, legt Sasha uit. Toen hij de mitochondriën met een laserstraal kunstmatig verplaatste, bleek dit de celdeling en de specialisatie van de dochtercellen flink te verstoren. De geplande verdeling van vrije zuurstofradicalen werd omgedraaid. “Er is een correcte asymmetrische verdeling van vrije zuurstofradicalen nodig om tot twee gezonde, nieuwe cellen te komen”, vertelt hij. Door aan een kant van de cel toe te nemen, zorgen de vrije zuurstofradicalen er normaal gesproken voor dat de celdeling correct verloopt, zo is te zien in een filmpje van Sasha. Ook draagt deze asymmetrische toename van vrije zuurstofradicalen - de polarisatie - eraan bij dat de twee nieuwe dochtercellen ieder een eigen specialisatie krijgen. Zo ontstaan er na de eerste celdeling bij embryonale wormcellen een cel waaruit onder andere de zenuwen en huid zich ontwikkelen, terwijl de andere cel voor de spieren en het voortplantingsstelsel zorgen.
De onderzoeker ging ook na wat er gebeurt als je vrije zuurstofradicalen in de cel platlegt met antioxidanten of door genetische manipulatie: dat vertraagt de celdeling en verstoort de differentiatie van nieuwe cellen. Sasha: “Dat de embryonale ontwikkeling verstoord raakt als je antioxidanten geeft, bewijst het grote belang van vrije zuurstofradicalen.”

Kanker

Van kanker is bekend dat daarbij de celdeling is verstoord. Hierdoor ontstaan uit een stamcel bijvoorbeeld niet een gezonde stamcel (die zelf ook weer kan delen) en een gezonde gedifferentieerde cel (die zelf niet meer kan delen), maar twee nieuwe kankercellen, die allebei kunnen delen, waardoor een tumor kan groeien. Door de ontdekking dat vrije zuurstofradicalen zo’n belangrijke rol hebben bij de celdeling van de C. elegans, willen de onderzoekers ook nagaan wat hun rol is in gezonde en in tumorcellen. Hoofonderzoeker Tobias Dansen heeft daarvoor inmiddels een aanvraag ingediend bij KWF Kankerbestrijding. “We willen weten of de verstoorde celdeling bij kanker plaatsvindt onder invloed van een afwijkende verdeling van zuurstofradicalen in de cel”, zegt Tobias. Ook wil hij in het laboratorium nagaan wat er gebeurt als je in gezonde menselijke stamcellen en kankercellen de vrije zuurstofradicalen wegvangt. Delen ze dan helemaal niet meer? Of op een verstoorde manier? Mogelijk bieden de antwoorden op die vragen aanknopingspunten voor het verfijnen van bestaande behandelingen of het ontwerpen van innovatieve therapieën.

Onder vuur

“Nu we door het onderzoek van Sasha weten dat zuurstofradicalen een belangrijke rol hebben bij de celdeling, plaatsen we in ieder geval grote vraagtekens bij het slikken van hoge doseringen antioxidanten, zeker door patiënten die kanker hebben gehad”, aldus Tobias. “Het idee dat je tegen kanker een pil van de drogist zou kunnen nemen is natuurlijk aantrekkelijk, maar zo eenvoudig is het niet. Misschien zou je antioxidanten lokaal kunnen gebruiken tegen kankercellen met een verstoorde celdeling, maar of dat werkt, is nog onbekend”, zegt hij. “In ieder geval ligt de theorie uit 1956 van Denham Harman dat vrije zuurstofradicalen alleen maar schadelijk zouden zijn, nu nog meer onder vuur dan al het geval was.”

Klik hier om de publicatie te lezen