Metabolic dysregulation linked to sickling tendency in sickle cell anemia independent of HbF

Tijdschrift

Blood Cells Molecules & Diseases

Auteurs

Sigrid van der Veen^,*, Amira Idrizovic*, Tiziana Sanavia ,Emmanuel Adu, Slimane Allali, David Beneitez, Pablo Bartolucci, Bart J. Biemond, Maria Paola Boaro, Emmanuelle Bourdelier, Betzabel Cajiao Garcia, Marjon H. Cnossen, Anna Collado Gimbert, Raffaella Colombatti, Mirco D'Agnolo, Piero Fariselli,  Karin Fijnvandraat, Nicolas Hebert, Judith J.M. Jans, Aida Kidane, Caroline Le Van Kim, Mickael Marin, Elisabetta Mezzalira, Mariane De Montalembert, Erfan Nur, Sara Reidel, Anita W. Rijneveld, Anna Ruiz-Llobet,  Cesare Rollo, Saskia EM Schols, Marissa J.M. Traets, Nanda M. Verhoeven-Duif, Richard van Wijk, Minke A.E. Rab, María del Mar Mañú-Pereira* and Eduard J. Van Beers*. *contributing equally as first or last authors.

Samenvatting in Nederlands

Sikkelcelziekte is een erfelijke aandoening die wordt veroorzaakt door een genetische mutatie in het hemoglobinegen. Door deze mutatie kunnen rode bloedcellen vervormen tot sikkelvormige cellen, een proces dat ook wel "sikkelen" wordt genoemd. Deze afwijkende celvorm zorgt voor verschillende complicaties van de ziekte. Hoewel de meeste patiënten dezelfde genetische vorm van sikkelcelziekte hebben (HbSS), verschilt de neiging van rode bloedcellen om te sikkelen aanzienlijk tussen patiënten.

In deze studie onderzochten we de relatie tussen de sikkelneiging van rode bloedcellen en afwijkingen in het metabolisme in een groot Europees cohort van 368 patiënten met HbSS-sikkelcelziekte. We vonden dat een verhoogde sikkelneiging geassocieerd was met veranderingen in metabolieten uit de glycolyse en de pentosefosfaatroute. Daarnaast waren metabolieten die betrokken zijn bij remodellering van het rodebloedcelmembraan, oxidatieve stress en inflammatie eveneens geassocieerd met een verhoogde sikkelneiging. Tot deze metabolieten behoorden onder andere carnitines, glutathiondisulfiden, geacetyleerd citrulline, spermidine en geacetyleerd tryptofaan.

Daarentegen was een lagere sikkelneiging geassocieerd met hogere concentraties van metabolieten uit de afbraakroute van tryptofaan, waaronder quinaldic acid en indole lactic acid. Deze metabolieten worden in verband gebracht met processen die ontstekingsreacties kunnen reguleren.

Met deze studie laten we zien dat bekende metabole processen die verstoord zijn bij sikkelcelziekte samenhangen met de sikkelneiging van rode bloedcellen. Deze bevindingen dragen bij aan een beter begrip van de heterogeniteit van sikkelcelziekte en bieden nieuwe inzichten in de metabole mechanismen die betrokken zijn bij de sikkeldynamiek van rode bloedcellen. Daarnaast identificeren we metabole routes die mogelijk aangrijpingspunten vormen voor toekomstige therapeutische interventies.

Het gehele artikel is te vinden op: https://doi.org/10.1016/j.bcmd.2026.103039

Summary in English

Sickle cell disease is an inherited disorder caused by a genetic mutation in the hemoglobin gene. As a result of this mutation, red blood cells can deform into the characteristic sickle shape, a process known as sickling. These abnormally shaped cells contribute to the wide range of complications experienced by patients. Although most patients share the same genotype (HbSS), the tendency of red blood cells to sickle varies considerably between individuals.

In this study, we investigated the relationship between red blood cell sickling tendency and metabolic abnormalities in a large European cohort of 368 patients with HbSS sickle cell disease. We found that increased sickling propensity was associated with alterations in metabolites involved in glycolysis and the pentose phosphate pathway. In addition, metabolites linked to red blood cell membrane remodeling, oxidative stress, and inflammation were associated with greater sickling propensity. These included carnitines, glutathione disulfides, acetylated citrulline, spermidine, and acetylated tryptophan.

Conversely, lower sickling propensity was associated with higher levels of metabolites in the tryptophan catabolic pathway, including quinaldic acid and indole lactic acid. These metabolites may reflect mechanisms involved in the regulation of inflammation.

Our findings demonstrate that metabolic pathways known to be dysregulated in sickle cell disease are also linked to red blood cell sickling propensity. These results provide new insights into the biological basis of disease heterogeneity and the metabolic mechanisms associated with sickling dynamics. Furthermore, they highlight candidate metabolic pathways that may serve as potential targets for future therapeutic interventions.

The full article is available at: https://doi.org/10.1016/j.bcmd.2026.103039