Cardiomyopathie is een verzamelnaam voor ziekten van de hartspier, met als gevolg dat het hart het bloed niet voldoende door het lichaam kan pompen. Vaak zijn deze ziekten veroorzaakt door een fout in het DNA. Zo ook bij PLN-R14del, een cardiomyopathie die pas in 2010 in Nederland is vastgesteld. Renée Maas bracht de ziekte beter in kaart om nieuwe therapieën te kunnen ontwikkelen, resulterend in haar promotie op 13 maart.  

Wat is PLN-R14del? 

De ziekte van PLN-R14del is een genetische hartspierziekte als gevolg van een fout in het fosfolamban (PLN) gen. Het PLN eiwit is cruciaal voor de pompfunctie van de hartspier. Door de R14-del mutatie functioneert het eiwit niet goed. Dit veroorzaakt uiteindelijk een verwijde hartspier, geleidelijke vervanging van de hartspier door vet of bindweefsel, of kan zelfs leiden tot een hartstilstand. PLN-R14del uit zich dus op verschillende manieren, wat het moeilijk maakt om mensen met de aandoening te identificeren.  

Het gevolg is een onderschatting van het aantal dragers van de ziekte, legt Renée uit: ‘In Nederland is van ongeveer 1700 mensen bekend dat ze PLN-R14del hebben, maar uit bloedonderzoek van Sanquin blijkt dat veel meer mensen drager kunnen zijn van het ziekmakende gen. Uiteindelijk krijgt iedereen met deze mutatie hartfalen, al is het moment waarop variabel. Ernstig hartfalen kan op 20-jarige leeftijd voorkomen, maar iemand kan ook op 50-jarige leeftijd langzaam iets ontwikkelen.’ 

De eerste kloppende hartcel in het lab 

Voor Renée Maas is PLN niet alleen het onderwerp geweest van haar PhD. Alweer negen jaar geleden kwam ze tijdens haar HBO bachelor terecht bij het UMC Utrecht. Tevens was daar Pieter Glijnis, een ondernemer die rond dezelfde tijd te horen kreeg dat hij PLN-R14del heeft. ‘Pieter heeft een grote rol gespeeld in mijn onderzoek’, zegt Renée. ‘Hij richtte de PLN stichting op waarmee onderzoek is gefinancierd om van zijn eigen cellen stamcellen te maken en die vervolgens uit te laten groeien tot hartcellen. Voor mijn stage heb ik meegewerkt aan dat project, wat erg succesvol is geworden: we hebben in het UMC Utrecht toen de eerste kloppende hartcellen gemaakt die hij later zelf in het lab kwam bewonderen. Dat was een bijzonder moment.’ 

PLN als rode draad door haar carrière 

Tijdens haar masterstage ging ze naar de Stanford-universiteit in Amerika waar ze zich opnieuw stortte op het onderzoek naar PLN-R14del. Ze bracht de ziekte verder in kaart, in de hoop met die kennis betere behandelingen mogelijk te maken. Renée: ‘Het is een project geworden waar ik langer aan heb gewerkt dan alleen tijdens mijn PhD. De rode draad is altijd geweest dat ik een oplossing wil vinden voor deze ziekte.’ 

Op zoek naar het meest passende medicijn 

Die oplossing komt nu steeds dichterbij. Met haar PhD onderzoek bij het UMC Utrecht heeft Renée grote stappen gemaakt: ‘We zijn nu zo ver dat we de ziekte niet alleen beter begrijpen, maar ook een aantal mogelijke therapieën op het oog hebben. Daar zit onder andere een gentherapie bij, waarbij we een eiwit dat PLN reguleert (I-1c) meer tot expressie brengen. Een andere optie is om de aanmaak van het gezonde PLN eiwit te stimuleren, waardoor het ziekmakende eiwit minder wordt geproduceerd.’ 

Weinig patiënten maakt de opties beperkt 

In Amerika wordt de I-1c nieuwe therapie al getest in klinische trials, maar om dat ook in Nederland te doen is nog een aantal stappen nodig. ‘Eén van de uitdagingen is dat hier weinig mensen zijn die weten dat ze PLN hebben, en helaas kunnen we maar één of twee therapieën uitproberen in een studie met patiënten,’ licht Renée toe. ‘Daarnaast kan PLN dus op veel verschillende manieren tot uiting kan komen, wat ook betekent dat sommige therapieën beter werken voor de ene uitwerking dan voor de andere. We moeten daarom eerst uitzoeken wat het effect van elke therapie is, en welke effecten dan de hoogste prioriteit krijgen.’ De behandeling is dus nog niet beschikbaar, maar Renée is hoopvol: ‘Ik denk dat we over een paar jaar de nieuwe therapie voor PLN-R14del patiënten kunnen gebruiken.’ 

Toewerken naar een bredere toepassing 

Renée stopt niet met haar onderzoek na haar PhD. Ze heeft een prestigieuze Rubicon fellowship beurs mogen ontvangen en kan daarmee haar werk voortzetten: ‘Eerst wil ik afronden waar ik nu mee bezig ben en een goedwerkende nieuwe therapie beschikbaar maken voor PLN-R14del. Daarna hoop ik de kennis en kunde die ik heb opgedaan ook bij andere genetische hartspierziektes toe te kunnen passen, zoals we dat nu voor PLN-R14del hebben gedaan.’