Onderzoekers van het UMC Utrecht en het biofarmaceutisch bedrijf NextCure hebben preklinische gegevens gepubliceerd over de LAIR-familie van moleculen. Een kandidaat-geneesmiddel, NC410, is ontworpen om immuun suppressie te blokkeren die wordt gemedieerd door LAIR-1, een immuun-modulerende receptor op bepaalde afweercellen zit. Het nieuwe geneesmiddel wordt momenteel geëvalueerd in een klinische fase 1/2-studie bij patiënten met gevorderde of gemetastaseerde vaste tumoren.

De studie, gepubliceerd in het online wetenschappelijke tijdschrift eLife, beschrijft de preklinische ontwikkeling en karakterisering van NC410. De studie belicht ook preklinische gegevens van een reeks werkzaamheidsstudies in murine xenotransplantaten (menselijk tumorweefsel dat in muizen geïmplanteerd worden) waarbij NC410 zowel anti-tumoractiviteit laat zien als toename van het aantal T-cellen en het binnendringen ervan in de micro-omgeving van de tumor.

Samenwerking
De publicatie betreft een samenwerking van het Amerikaanse biotechbedrijf NextCure met hoogleraar Linde Meyaard (hoofdonderzoeker bij het Centrum voor Translationele Immunologie, UMC Utrecht en onderzoeker bij het Oncode Instituut). Linde identificeerde al twintig jaar geleden de remmende immuun receptor LAIR-1 en bestudeert deze receptor sindsdien. NextCure ontwikkelde NC410, een kandidaat-geneesmiddel op basis van de LAIR-moleculenfamilie, en zocht contact met Linde Meyaard. Linde legt uit: "Onderzoeker Sol Langermann van NextCure nam contact met me op om samen te werken toen ik gastwetenschapper was aan de Yale Medical School in 2016 en 2017. Door de korte reisafstand heb ik het NextCure-team dat jaar meerdere keren persoonlijk kunnen ontmoeten en hebben we vervolgens intensief samengewerkt aan de wetenschap achter NC410.”

Immunotherapeutisch geneesmiddel
Linde's groep en het team van NextCure laten in de publicatie zien dat NC410 potentie heeft als een immunotherapeutisch middel bij kanker. NC410 is een derivaat van het menselijke LAIR-2-molecuul, dat een endogene blokker van LAIR-1-activiteit is. In hun onderzoek tonen de onderzoekers aan dat behandeling van humanized muizen met NC410 cytotoxische T-cellen vrijmaakt, wat resulteert in afname van de tumorgroei. Daarnaast screenden ze, in samenwerking met de afdeling Pathologie van het UMC Utrecht, menselijke tumormonsters op het vermogen om NC410 te binden en toonden ze aan dat meerdere tumortypes potentiële kandidaten zijn voor NC410-therapie, vooral tumorsoorten die rijk zijn aan collageen omdat collageen voorkómt dat afweercellen de tumor kunnen binnendringen. Dergelijke tumorsoorten, die nu niet adequaat kunnen worden aangepakt door de huidige checkpoint-immunotherapieën, zouden dus mogelijk kunnen worden behandeld met deze nieuwe therapie.

Dimeer fusie-eiwit
NC410 is een dimeer LAIR-2 Fc-fusie-eiwit dat is ontworpen om te werken als een LAIR-1-lokmiddel door met hogere affiniteit te binden aan collagenen van de tumor dan het menselijk LAIR-1, waardoor LAIR-1-gemedieerde immuun suppressie wordt voorkomen. Als resultaat van de T-celactivering en effectorfunctie induceert NC410 specifieke collageenafbraakproducten waardoor een verhoogde infiltratie van afweercellen in de tumor plaats vindt en die mogelijk kunnen worden gebruikt als klinische biomarkers. Het kandidaat-geneesmiddel wordt momenteel onderzocht in een klinische fase 1/2-studie bij patiënten met gevorderde of gemetastaseerde solide tumoren.

Publicatie
Pascoal Ramos MI, Tian L, de Ruiter EJ, Song C, Paucarmayta A, Singh A, Elshof E, Vijver SV, Shaik J, Bosiacki J, Cusumano Z, Jensen C, Willumsen N, Kardsal MA, Liu L, Langermann S, Willems SM, Flies D, Meyaard L. Cancer immunotherapy by NC410, a LIAR-2 Fc protein blocking human LAIR-collagen interaction. eLife 2021;10:e62927