In haar promotieonderzoek identificeerde Eva Struijf (UMC Utrecht) diverse nanobodies die gericht zijn op het complementsysteem. Hiervan zijn er vervolgens vier geselecteerd voor verdere karakterisering vanwege hun sterke bindende en remmende activiteit of hun unieke vermogen om geactiveerde complementeiwitten te onderscheiden van hun voorlopers. Nanobodies zijn veelbelovend voor verdere ontwikkeling als diagnostisch hulpmiddel en voor behandeling van ontstekings- en auto-immuunziekten.

Het complementsysteem is een belangrijk onderdeel van het menselijke afweersysteem dat binnendringende ziekteverwekkers bestrijdt en dode cellen, tumorcellen en immuuncomplexen opruimt. Complement bestaat uit ongeveer 30 eiwitten die circuleren in het bloed en andere lichaamsvloeistoffen. De activering van het systeem wordt gedreven door eiwitsplitsing en vormveranderingen. De rol van het complementsysteem in gezondheid en ziekte wordt uitgebreid bestudeerd, en hoewel er de afgelopen decennia enorme vooruitgang is geboekt, zijn er nog steeds belangrijke fundamentele en klinische vragen die onbeantwoord blijven. Overactivatie van het complementsysteem wordt bijvoorbeeld in verband gebracht met diverse ontstekings- en auto-immuunziekten. Er is dan ook behoefte aan nieuwe instrumenten en geneesmiddelen die complementactivatie kunnen remmen en die de geïnactiveerde van de geactiveerde vorm kan onderscheiden. In samenwerking met het Utrechtse biotechbedrijf QVQ ontwikkelden promovenda Eva Struijf (afdeling Medische Microbiologie, UMC Utrecht) en collega’s diverse van lama-afgeleide nanobodies die zijn gericht op verschillende delen van het complement.

Unieke nanobodies 

In haar proefschrift richtte Eva Struijf zich op de centrale complementcomponent C5 en de activeringsproducten C3b en C5b6. Om op complement gerichte nanobodies te verkrijgen immuniseerde ze twee lama’s. Voor alle complementeiwitten die tijdens immunisaties werden gebruikt, identificeerden Eva en haar collega's met succes meerdere nanobodies. Uiteindelijk gaven ze prioriteit aan vier nanobodies voor verdere karakterisering vanwege hun krachtige bindende en remmende activiteit of hun unieke vermogen om geactiveerde complementproducten te onderscheiden van hun voorlopers. Van deze vier nanobodies was er één gericht op C3b, twee op C5 en de laatste op C5b6.

Complementsysteem

Het complementsysteem is een belangrijk onderdeel van het afweersysteem dat het vermogen van antilichamen en fagocyterende cellen versterkt om: (1) microben uit een organisme te verwijderen, (2) ontstekingen te bevorderen om fagocyten aan te trekken en (3) de celwand van een ziekteverwekker aan te vallen door middel van Membrane Attack Complex (MAC) poriën. Complementeiwitten worden voornamelijk aangemaakt in de lever, maar kunnen ook lokaal worden geproduceerd door afweercellen. Complementeiwitten kunnen worden gerekruteerd naar het oppervlak van bacteriën en in actie worden gebracht door bijvoorbeeld antilichamen die zich binden aan deze bacteriën. Wanneer complementeiwitten geactiveerd worden op de celwand, vormen ze enzymen die andere complementeiwitten omzetten, waarbij cytokinen vrijkomen en een versterkende cascade van verdere omzetting van complementeiwitten in gang wordt gezet. Het eindresultaat is stimulatie van fagocyten om vreemd en beschadigd materiaal op te ruimen, bevordering van ontsteking om extra fagocyten aan te trekken en vorming van celdodende MAC-poriën in de bacteriële celwand.

Lama antilichamen

In tegenstelling tot mensen en de meeste andere dieren hebben lama's, kamelen en alpaca's een uniek immuunsysteem omdat ze antilichamen produceren met één polypeptideketen in plaats van twee. Door hun kleinere omvang en unieke chemische eigenschappen kunnen deze antilichamen met één keten (ook wel nanobodies genoemd) toegang krijgen tot en zich vastzetten op normaal gesproken ontoegankelijke delen van een eiwit. Dit maakt ze bijzonder geschikt voor onderzoek naar nieuwe, op antilichamen gebaseerde diagnostica en behandelingen.

Promotie