14 dec: Onderzoek tumorimmunologie ruim beloond door KWF
Jürgen Kuball, Victor Peperzak en Dennis Beringer, alle drie als onderzoeker verbonden aan speerpunten I&I en Cancer, hebben subsidies ontvangen van KWF. Met deze grants hopen ze immuuntherapie doeltreffender te kunnen inzetten tegen hoofdhals-, leverkanker, multipel myeloom en andere tumorsoorten. KWF Kankerbestrijding financiert deze projecten in totaal met bijna 2,5 miljoen euro.
Het menselijk lichaam is één groot slagveld: continu vecht het tegen allerlei indringers, vaak zonder dat we het zelf door hebben. Denk aan virussen, bacteriën, schimmels maar ook kankercellen: een leger van T-cellen (een type witte bloedcel) wacht ze op en ruimt ze uit de weg. Dit ingenieuze zelfverdedigingsmechanisme dient als basis voor het ontwerpen van immuuntherapie. Met deze behandeling wordt het afweersysteem geactiveerd en versterkt. Artsen zetten immuuntherapie inmiddels succesvol in bij verschillende aandoeningen.
1. Versterkt leger afweercellen – Jürgen Kuball (Center for Translational Immunology)
Er zijn verschillende manieren om het immuunsysteem op die manier te versterken in de strijd tegen kanker. Onderzoekers kunnen bijvoorbeeld de lichaamseigen T-cellen vermeerderen. Maar ze kunnen de eigen afweercellen ook genetisch aanpassen waardoor ze gerichter de strijd aan kunnen gaan. Dat laatste is het geval bij TEG-therapie, waar een van de nieuwe onderzoeken om draait. TEGs zijn genetisch gemanipuleerde T-cellen, waarin het beste van twee typen T-cellen (α-β en γ-δ) wordt gecombineerd. De eigen afweercellen worden bij een patiënt weggenomen, aangepast en vervolgens teruggegeven aan de patiënt. Het versterkte legertje T-cellen kan zo de kankercellen sneller en doeltreffender herkennen en uitschakelen. De TEGs zijn ontwikkeld door Jürgen Kuball (hoogleraar hematologie in het UMC Utrecht) en zijn onderzoeksgroep. Bij eerdere experimenten op celniveau en bij muizen hebben de onderzoekers aangetoond dat de behandeling met deze vorm van immuuntherapie veilig en effectief is. De toepassing bij mensen wordt inmiddels ook al getest: dit jaar werd bij een leukemiepatiënt de eerste volledige remissie waargenomen tijdens een klinische studie. Dit geeft veel hoop voor de verdere toepassing bij mensen.
Jürgen gaat op basis van deze eerste resultaten nu aan de slag met de 2de generatie TEGs. Hiervoor geeft KWF hem ruim 775.000 euro. Hij gaat TEGs anders bouwen, met andere en meerdere eiwitten. Zo worden ze nog effectiever. De nieuwe generatie kan zo beter en meer typen kanker herkennen. Sommige tumoren worden namelijk beschermd door een krachtige eigen ‘firewall’. Dit is vooral het geval bij solide tumoren (kanker in organen en weefsels). Ook willen Jürgen en zijn team dat de 2de generatie langer en in grotere hoeveelheid actief blijft, de tumor beter controleert en andere afweercellen stimuleert. Bij muizen zijn de eerste positieve resultaten al bereikt: tumoren werden kleiner, en gezonde cellen liepen geen gevaar. Jürgen focust nu op de ontwikkeling van een behandeling voor patiënten met hoofd-halstumoren. Dit type kanker komt niet vaak voor, wordt vaak in een laat stadium ontdekt en is daarom lastig te behandelen. Hij hoopt met die krachtigere TEG sneller een klinische studie voor patiënten met hoofd-halstumoren op te kunnen starten. Daarnaast verwacht hij dat deze verbeterde therapie ook bij andere typen kanker kan worden gebruikt. “We ontwikkelen nu T-cellen die beter bestand zijn tegen de verdedigingsmechanismen van kankercellen. Dit is momenteel een grote uitdaging in de behandeling van kanker met immuuntherapie”, vertelt Jürgen. “Het onderzoek naar de eerste generatie TEGs gaat zeker verder, omdat we hebben gezien dat ze effectief lijken te zijn. De volgende generatie is een goede aanvulling, maar we gaan eerst natuurlijk grondig onderzoeken of onze ideeën echt werken en veilig zijn voordat we ze testen bij patiënten.”
2. CAR-T met extra boost – Victor Peperzak (Center for Translational Immunology)
Associate professor Victor Peperzak probeert met zijn nieuwe onderzoek CAR T-celtherapie te verbeteren voor multipel myeloompatiënten. Daarvoor geven KWF en financieringspartner Alpe d’HuZes hem ruim 850.000 euro. Net als TEGs, is CAR T-celtherapie een vorm van immuuntherapie waarbij de T-cellen genetisch worden aangepast. Bij deze behandeling worden T-cellen bij patiënten afgenomen, genetisch veranderd in CAR T-cellen en teruggeplaatst bij hen. De genetisch aangepaste afweercellen zijn voorzien van een speciaal eiwit dat als een soort antenne werkt: zodra het de kankercel herkent, slaat het direct alarm. CAR T-cellen kunnen de tumoren zo beter opruimen en langer bescherming bieden dan de niet-aangepaste T-cellen van de patiënt. CAR T-celtherapie wordt inmiddels met succes toegepast bij een aantal vormen van bloedkanker. Maar terugkeer na de behandeling blijft een probleem. Dat geldt vooral voor mensen met multipel myeloom, een zeldzame vorm van beenmergkanker waarbij plasmacellen (een speciaal soort witte bloedcellen die antistoffen aanmaken) gaan woekeren.
Victor en zijn onderzoeksgroep willen nu de manier verbeteren waarop CAR T-cellen kankercellen doden. Ze hebben in een eerdere studie al aangetoond dat de genetisch aangepast afweercellen extra kunnen worden bewapend met NOXA. Dit is een giftig molecuul, dat specifiek wordt vrijgeven in myeloomcellen en daar de tumorcellen doodt. In het nieuwe onderzoeksproject willen Victor en zijn team bepalen hoe ze de versterkte CAR T-celtherapie zo efficiënt mogelijk kunnen produceren en toepassen. Verder willen ze zien of de nieuwe therapie bij multipel myeloom beter werkt dan de bestaande CAR T-celbehandeling. Tot slot willen ze ook uitsluiten dat gezond weefsel beschadigd raakt door NOXA toe te voegen. Ze gaan daarvoor de nieuwe behandeling testen op celniveau, bij muizen en in 3D-kweekmodellen met beenmergcellen uit myeloompatiënten. Deze studie moet als basis dienen voor een nieuw op te zetten klinische studie bij myeloompatiënten. “CAR T-cel therapie gericht tegen myeloomcellen gaf initieel enorm bemoedigende klinische resultaten. Bij nagenoeg alle patiënten werden de kankercellen opgeruimd en leken ze weg te zijn, maar helaas kwamen ze na verloop van tijd toch weer terug”, aldus Victor. “Daarom hebben wij een methode ontwikkeld om de CAR T-cellen ook de meer resistente myeloomcellen te laten opruimen. We verwachten dat CAR T-celtherapie met deze technologie efficiënter werkt en het terugkeren van kanker tegengaat of vertraagt”
3. Eiwitten aan zet – Dennis Beringer (Center for Translational Immunology)
Assistant professor Dennis Beringer, die deel uitmaakt van de onderzoeksgroep van Jürgen Kuball, richt zich op zogeheten GABs. Dit zijn therapeutische eiwitten die de T-cellen in contact brengen met de tumorcellen, waardoor de kanker sneller kan worden opgespoord en aangepakt. Dennis krijgt hiervoor van KWF ruim 790.000 euro. GABs kunnen sneller, makkelijker en goedkoper worden geproduceerd dan de eerdergenoemde TEGs. Die genetisch gemodificeerde cellen zijn uiteraard veelbelovend maar ze zijn vooralsnog lastiger en duurder om te maken. Per patiënt moeten de TEGs worden ontwikkeld, wat tijdrovend is en grootschalige toepassing bemoeilijkt. GABs kunnen daarentegen makkelijker en goedkoper in veelvoud worden geproduceerd. Daardoor kunnen tegen lagere kosten sneller meer patiënten worden behandeld. Tijdens eerder onderzoek, dat zich richtte op leukemie, hebben Dennis en zijn collega’s al GABs met veelbelovende resultaten ontwikkeld: de kankercellen werden sneller herkend, en de groei van tumoren bij muizen werd vertraagd.
Nu gaat Dennis deze GABs verbeteren, zodat ze T-cellen helpen om een breder scala aan kankercellen te signaleren en uit te schakelen. Hierbij werkt hij vooral met levertumororganoïden. Organoïden zijn mini-orgaantjes of -tumoren die zijn gekweekt in een laboratorium. De organoïden van dit onderzoek zijn beschikbaar gesteld door de onderzoeksgroep van hoofdonderzoeker Weng Chuan Peng van het Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie. Het doel van Dennis is om met de verbeterde GABs een immuuntherapie voor diverse soorten kanker te ontwikkelen, zowel voor solide als niet-solide typen, en dus niet alleen voor leverkanker. Dennis gaat nu eerst bepalen hoe hij de GABs zo goed mogelijk aan de tumorcellen kan laten binden, zodat er minder nodig zijn voor hetzelfde effect. Vervolgens gaat hij nog een extra eiwit toevoegen aan de GABs waardoor de T-cellen nog actiever worden. “Voor vele vormen van kanker werkt immuuntherapie nog niet optimaal. Het ontwikkelen van nieuwe strategieën en verbeteringen van bestaande concepten is dus heel belangrijk om een grote groep patiënten op termijn te kunnen behandelen met immuuntherapie”, vertelt Dennis. “Wij hopen dat de verbeterde GABs uiteindelijk in patiënten getest gaan worden. Eerst gaan we bewijzen dat ze veilig en effectief zijn. Daarna kunnen de voorbereidingen voor een klinische studie beginnen”.