Uit promotieonderzoek van Roos-Marijn Berbers (UMC Utrecht) blijkt dat een ontregeld afweersysteem bij patiënten met ‘Common Variable Immune Deficiency’ (CVID) een chronische activering van dat afweersysteem veroorzaakt en zorgt voor onbalans van het microbioom van de luchtwegen en darmen. Deze onbalans kan resulteren een toename van bepaalde ziekmakende bacteriën wat kan leiden tot auto-immuunziekte, en een verdere ontregeling van het afweersysteem.

CVID is een afweerstoornis die niet alleen een verhoogde vatbaarheid voor infecties veroorzaakt, maar die ook voor verantwoordelijk kan zijn voor ontstekingscomplicaties zoals auto-immuniteit, lymfoïde proliferatie en lymfomen. Recente studies laten zien dat het microbioom een aanjager is van de systemische ontregeling van het afweersysteem. Promovendus Roos-Marijn Berbers (Afdeling Reumatologie & Klinische Immunologie en Afdeling Medische Microbiologie, UMC Utrecht) onderzocht de rol van darm- en luchtweg microbiota bij ontstekingen en ontregeling van het afweersysteem bij CVID.

Veranderingen in het microbioom van de luchtwegen

Terwijl eerder onderzoek al aantoonde dat immunoglobuline A (IgA) een sleutelrol speelt in de homeostase van het microbioom, laat Roos-Marijn Berbers in haar promotieonderzoek bij patiënten met stabiele CVID zien dat chronische longziekte gepaard ging met een tekort aan IgA. Ook zag ze bij deze patienten belangrijke veranderingen in de hoeveelheid van bepaalde bacteriën in de mond/keelholte (in vergelijking met gezonde mensen). Structurele luchtwegaandoeningen waren geassocieerd met relatief hoge aantallen van Prevotella-, Alloprevotella- en Selenomonas-soorten, terwijl interstitiële longziekte samenging met relatief hoge aantallen van Streptococcus- en relatief lage aantallen van Rothia-soorten. Deze resultaten bevestigen dat IgA belangrijk is voor de homeostase van de microbiota van de bovenste luchtwegen en dat een IgA-tekort kan leiden tot veranderingen van de microbiële samenstelling van de bovenste luchtwegen (of dit ook geldt voor de microbiota van de lagere luchtwegen moet nog worden vastgesteld).

Pathogeen van belang

In een studie onder CVID-patiënten toonde Berbers verder aan dat verstoring van de samenstelling van de darmmicrobiota bijdraagt aan ontsteking bij CVID-patiënten met immuundysregulatie (de ernstiger variant van CVID). De darmmicrobiota in deze patiëntengroep werd gekenmerkt door expansie van Enterobacteriaceae en bacteriële invasie van coloncrypten. Bovendien werden een verhoogde fecale bacteriële belasting en verminderde diversiteit waargenomen. De aanwezigheid van Enterococcus gallinarum ging gepaard met verhoogde serumspiegels van ontstekingsmerkstoffen (bijv. IL-17A en IL-10). Bovendien resulteerde blootstelling van monocyten aan E. gallinarum in een verhoogde productie van IL-6 en een hogere IL-6/IL-10-verhouding. Deze studie ondersteunt verder de hypothese dat veranderingen van de samenstelling van de darmmicrobiota bijdragen aan systemische ontsteking bij CVID. Daarom is E. gallinarum geïdentificeerd als een pathogeen van belang in CVID met immuundysregulatie.

Roos-Marijn Berbers concludeert: “In mijn proefschrift laten we zien dat CVID met immuundysregulatie een complexe en heterogene ziekte is die een diepgaande chronische activering van het immuunsysteem veroorzaakt. Bij CVID kan de immuundeficiëntie verder resulteren in microbiële dysbiose, inclusief een relatieve overvloed aan bepaalde ziekmakende bacteriën die geassocieerd zijn met auto-immuunziekte, wat de ontregeling van het immuunsysteem verergert en resulteert in klinische symptomen."

Common Variable Immune Deficiency (CVID)

Common Variable Immune Deficiency (CVID) is een zeldzame, chronische afweerstoornis die wordt gekenmerkt door lage antilichaamspiegels (met name van immunoglobulinen IgG, IgM en IgA). Symptomen zijn onder meer een verhoogd risico op (terugkerende) infecties, chronische longziekte en ontsteking en infectie van het maagdarmkanaal. De onderliggende oorzaken zijn grotendeels onduidelijk, maar bij ongeveer 10 procent van de patiënten is een genetische factor in het spel. CVID komt voor bij ongeveer 1 op 50.000 bij blanken, maar lijkt minder vaak voor te komen bij Aziaten en Afro-Amerikanen.

Promotie

Roos-Marijn Berbers (1991, Amsterdam) verdedigde op 21 september 2021 haar proefschrift aan de Universiteit Utrecht. De titel van haar proefschrift is “Microbiome and inflammation in antibody deficiency”. Promotoren waren prof. dr. Rob Willems (afdeling Medische Microbiologie, UMC Utrecht) en prof. dr. Jaap van Laar (afdeling Reumatologie & Klinische Immunologie, UMC Utrecht). Copromotoren waren dr. Helen Leavis (afdeling Reumatologie & Klinische Immunologie, UMC Utrecht) en dr. Pauline Ellerbroek (afdeling Interne Geneeskunde, UMC Utrecht). Roos-Marijn Berbers werkt als AIOS interne geneeskunde in het St. Antonius Ziekenhuis in Nieuwegein.