Het is bekend dat bacteriën kunnen worden gedood door specifieke eiwitten van het menselijk immuunsysteem, zogeheten complementeiwitten. Deze eiwitten kunnen poriën in de celwand van bepaalde bacteriën kunnen maken. Promovendus Dennis Doorduijn van het UMC Utrecht onderzocht op moleculair niveau hoe deze poriën gevormd worden en hoe bepaalde bacteriën dit kunnen omzeilen. Hij concludeert dat deze inzichten interessante aanwijzingen opleveren voor het ontwikkelen van nieuwe behandelingen van bacteriële infecties.

Bacteriën die infecties veroorzaken vormen een grote bedreiging voor de wereldwijde volksgezondheid. Omdat sommige van deze bacteriën steeds resistenter worden tegen de bestaande antibiotica, is er een grote behoefte aan alternatieven voor de behandeling van bacteriële infecties. Complementeiwitten van het menselijk immuunsysteem kunnen Gram-negatieve bacteriën doden door ringvormige poriën (genaamd het Membrane Attack Complex, MAC) in hun celwand te maken. Er is grote belangstelling voor het ontwikkelen van medicijnen die deze complementeiwitten kunnen aansturen om MAC-poriën te vormen en daardoor bacteriën te doden. Daarvoor is het belangrijk om in detail te begrijpen hóe complementeiwitten deze poriën vormen. Promovendus Dennis Doorduijn (Afdeling Medische Microbiologie, UMC Utrecht) onderzocht op moleculair niveau hoe het complementeiwitten poriën vormen in de bacteriële celwand.

Porievorming

In dit proefschrift onthulden Dennis Doorduijn en collega's welke stappen in de vorming van MAC-poriën cruciaal zijn om Gram-negatieve bacteriën te doden. Ze toonden aan dat complementeiwitten onmiddellijk nadat ze geactiveerd zijn aan het bacteriële celoppervlak verankerd moeten worden om een porie te vormen die de bacterie vervolgens doodt. Bovendien ontdekten ze dat de MAC-porie volledig moet worden gevormd om bacteriën te kunnen doden. Bepaalde Escherichia coli-stammen konden voorkomen dat ze door deze poriën werden gedood. Hoewel deze "MAC-resistente" bacteriën meer complementeiwitten activeren dan bacteriën die gevoelig zijn voor poriën, waren deze poriën niet volledig gevormd en niet op de juiste manier in de celwand verankerd. Hierdoor laat het eiwitcomplex dat deze poriën vormt weer los van de celwand, wat vervolgens kan leiden tot porievorming en schade aan naburige menselijke cellen. Deze schade aan aangrenzende cellen kan worden voorkomen door regulatie-eiwitten in het bloed. Verder onderzoek is nodig om te begrijpen hoe relevant dit effect op aangrenzende cellen is bij patiënten met bacteriële infecties.

Dennis Doorduijn over de bevindingen in zijn proefschrift: “Al met al helpt het onderzoek in mijn proefschrift ons om beter te kunnen begrijpen waarom sommige bacteriën worden gedood door complementeiwitten en waarom sommige overleven. Het onderzoek suggereert óók dat sommige bacteriën die niet worden gedood door MAC-poriën, nog steeds krachtig complementeiwitten kunnen activeren, wat kan leiden tot schade aan andere cellen. Deze overwegingen kunnen in de toekomst belangrijk zijn om te beslissen of een behandeling die complementeiwitten activeert effectief én veilig kan worden gebruikt om bacteriële infecties te behandelen."

Porievorming in de celwand van een bacterie

Complementsysteem

Het complementsysteem is een onderdeel van het immuunsysteem dat het vermogen van antilichamen en fagocytische cellen verbetert (complementeert) om: (1) ziekmakende bacteriën uit een organisme te verwijderen, (2) inflammatie te bevorderen die fagocyten aantrekt en (3) de celwand van de bacterie aan te vallen door middel van MAC-poriën. Het bestaat uit een aantal eiwitten die voornamelijk door de lever worden gesynthetiseerd en als inactieve voorlopers in het bloed circuleren. Complementeiwitten kunnen naar het oppervlak van bacteriën worden gerekruteerd en geactiveerd door bijvoorbeeld antilichamen die aan bacteriën binden. Wanneer complementeiwitten op het bacteriële oppervlak worden geactiveerd, vormen ze enzymen die andere complementeiwitten omzetten die als cytokinen vrijkomen en een cascade van verdere omzetting van complementeiwitten initiëren. Het eindresultaat is stimulatie van fagocyten om vreemd en beschadigd materiaal te verwijderen, inflammatie om extra fagocyten aan te trekken en de vorming van celdodende MAC-poriën in de bacteriële celwand.

Promotie

Dennis Doorduijn (1992, Delft) verdedigde op 16 november 2021 zijn proefschrift aan de Universiteit Utrecht. De titel van zijn proefschrift is “How complement forms pores in bacterial membranes – a complex assembly”. Promotor is prof. dr. Suzan Rooijakkers en co-promotor is dr. Bart Bardoel (beiden Afdeling Medische Microbiologie, UMC Utrecht). De onderzoeken in dit proefschrift zijn ondersteund door een ERC Starting Grant.

Het volledige proefschrift is hier te vinden: https://dspace.library.uu.nl/handle/1874/406706