Nieuw beschreven mechanisme biedt kansen voor behandeling taaislijmziekte
Mensen met taaislijmziekte hebben een verminderde afweer tegen ziekteverwekkers in de longen. Dit komt door de ophoping van dik slijm in hun longen, waarin ziekteverwekkers gedijen. Afgezien van het slijm zijn de vloeistoffen langs de luchtwegen ook te zuur en dat kan aanvullende antimicrobiële afweermechanismen tegen ziekteverwekkers afremmen. Onderzoekers van UMC Utrecht en Newcastle University hebben met behulp van luchtwegorganoïden een nieuw cellulair mechanisme beschreven dat deze zuurgraad beïnvloedt, én ontdekten twee al goedgekeurde medicijnen die mogelijk gebruikt zouden kunnen worden om de zuurgraad in mensen met CF te veranderen.
Het onderzoek, waaraan UMC Utrecht onderzoekers Lisa Rodenburg, Gimano Amatngalim en Jeffrey Beekman meewerkten, is 15 november gepubliceerd in PNAS.
Taaislijmziekte of Cystic fibrosis (CF) is een erfelijke ziekte die kan ontstaan door veel verschillende mutaties in één enkel gen in het DNA, genaamd CFTR. Deze mutaties verstoren de functie van het CFTR-kanaal. Een verminderde functie van het CFTR-kanaal leidt tot veranderingen in het transport van zouten en vloeistoffen in de cellen langs de luchtwegen. Dit leidt weer tot een andere samenstelling van de vloeistoffen in de luchtwegen en resulteert in het dikke en taaie slijm dat kenmerkend is voor de ziekte. Er zijn enkele duizenden mensen met CF in Nederland.
Taaier maar ook zuurder
Maar naast taai slijm wordt de vloeistof van het luchtwegoppervlak ook zuurder. Dit vermindert de antimicrobiële werking van afweermoleculen, waardoor het doden van bacteriën vermindert. Hierdoor is er een verhoogd risico op bacteriële infecties. Met behulp van een Strategic Research Consortium-onderzoeksbeurs van het Britse Cystic Fibrosis Trust hebben onderzoekers van UMC Utrecht en Newcastle University nu nieuwe moleculaire mechanismen beschreven die bijdragen aan de verzuring van het luchtwegoppervlaktevocht.
Betrokken onderzoeker Gimano Amatngalim van het Regenerative Medicine Center Utrecht, onderdeel van het UMC Utrecht, legt de waarde van deze nieuwe bevindingen uit: 'We onderzochten of andere kanalen de verzuring van het luchtwegoppervlaktevocht zouden kunnen stoppen. We hebben dit bekeken door deze moleculen genetisch uit te schakelen met CRISPR-Cas-technologie in gekweekte mini-luchtwegen van mensen met CF. Hierdoor hebben we ontdekt dat wanneer we het specifieke SLC26A4-kanaal uitschakelen, de vloeistof van het luchtwegslijmvlies nog zuurder werd.'
Het nieuwe mechanisme biedt mogelijkheden voor onderzoek naar behandeling
Het beschreven mechanisme rond SLC26A4 biedt potentieel voor onderzoek naar een nieuwe behandeling. Als een medicijn het SLC26A4-kanaal aanzet, kan de zuurgraad van het slijmvlies mogelijk hersteld worden. Dit zou een nieuw behandelingsmechanisme voor CF opleveren dat onafhankelijk is van het CFTR-kanaal. Deze onafhankelijkheid is interessant omdat de huidige medicijnen tegen CF alleen op het CFTR-kanaal inwerken. Maar sommige mensen met CF missen dit CFTR-kanaal en kunnen daarom niet met de huidige medicijnen worden behandeld.
De onderzoekers testten verscheidene goedgekeurde medicijnen op de luchtwegmodellen en vonden twee mogelijke kandidaten. Amatngalim: 'Omdat de twee medicijnen al zijn goedgekeurd, zouden ze relatief snel getest kunnen worden bij mensen met CF.'
Voortbouwen op eerdere ontdekkingen
Dit onderzoek bouwt voort op het onderzoek dat al leidde tot grote verbeteringen voor mensen met CF. Zo’n tien jaar geleden ontwikkelde UMC Utrecht hoogleraar Jeffrey Beekman al een test op basis van darmorganoïden van mensen met CF, die snel en nauwkeurig kan voorspellen welke van de vele medicijnen effectief zijn voor de specifieke vorm van taaislijmziekte die een persoon heeft. Dit levert voor veel patiënten een snellere en beter passende behandeling op, en vermindert de verspilling van vaak dure geneesmiddelen. ‘Door nu luchtwegorganoïden te gebruiken krijgen we een beter beeld van de complexiteit van de ziekte in de luchtwegen, dan met darmorganoïden,’ zegt Beekman.