Read article in English >

Onderzoek door Chilam Chan van het UMC Utrecht heeft aangetoond dat een nieuwe vorm van immuuntherapie, gebaseerd op de antistof immunoglobuline A (IgA), effectief kan zijn in de strijd tegen kanker. Deze therapie activeert een bepaald type witte bloedcel, de neutrofiele granulocyt, om kankercellen aan te vallen. Dit biedt hoop voor patiënten die niet reageren op bestaande immuuntherapieën.

Antistoffen (immunoglobulinen) zijn eiwitten die het lichaam helpen om kankercellen te herkennen en te vernietigen. Op dit moment zijn er meer dan 100 soorten op antistof gebaseerde immuuntherapieën beschikbaar, allemaal op basis van immunoglobuline G (IgG). Deze therapieën zijn vaak succesvol, maar ze werken niet bij iedereen. Soms worden patiënten resistent tegen deze geneesmiddelen. Daarom is het belangrijk om nieuwe behandelingen te blijven ontwikkelen. En dat is nu gelukt: een therapie op basis van immunoglobuline A (IgA), in plaats van immunoglobuline G (IgG). 

Waarom IgA? 

IgA-antistoffen hebben unieke voordelen. Dit komt omdat ze een ander type immuuncel, namelijk de neutrofiel, kunnen activeren. Neutrofielen zijn de meest voorkomende immuuncellen in het lichaam en kunnen kankercellen doden als ze geactiveerd worden. Het probleem is echter dat IgA-antistoffen moeilijk te produceren zijn door hun instabiliteit en complexe structuur, en dat ze een korte halfwaardetijd hebben. 

De doorbraak: IgA3.0 

Om deze problemen te overwinnen, ontwikkelden Chilam Chan en haar collega’s een gemodificeerd IgA-antilichaam: IgA3.0. Dit nieuwe antilichaam is stabieler en gemakkelijker te produceren, en blijft langer aanwezig in het bloed. In experimenten in het laboratorium bleek IgA3.0 zeer effectief in het activeren van neutrofielen om kankercellen aan te vallen. Bovendien werkt IgA het beste wanneer tumorcellen veel specifieke antigenen bevatten, wat bijwerkingen kan verminderen. 

Combinatietherapie 

Een ander belangrijk aspect van haar onderzoek is de combinatie van IgA-therapie met CD47-blokkade. CD47 is een molecuul op tumorcellen dat immuunreacties kan onderdrukken. Door CD47 te blokkeren, kan de antitumorrespons van IgA aanzienlijk worden verbeterd. In de studies van Chilam Chan verhoogde deze combinatie de activiteit van neutrofielen, wat leidde tot een betere onderdrukking van tumoren in laboratoriumstudies in diverse kankercellijnen en in een diermodel. Daarnaast was deze combinatiebehandeling ook werkzaam wanneer deze stoffen werden toegevoegd aan tumorcellen van kinderen met Non-Hodgkin Lymfoom. Het blokkeren van deze zogenaamde checkpointmoleculen is daarom een veelbelovende strategie om de werkzaamheid van IgA te verbeteren. 

Hoe nu verder? 

Het onderzoek van Chilam Chan en haar team toont aan dat IgA-antistoffen een veelbelovende nieuwe behandeling kunnen zijn voor kanker. Dit biedt hoop voor bijvoorbeeld patiënten die niet reageren op de huidige IgG-gebaseerde immuuntherapieën. In 2018 is daarom vanuit het UMC Utrecht het spin-off bedrijf TigaTx opgericht door prof. Jeanette Leusen (hoogleraar Antistoftherapie) om IgA naar de kliniek te brengen. Dit bedrijf is inmiddels verhuisd naar Boston MA (USA) en verwacht binnenkort een grote subsidie te krijgen om de productie van gemodificeerde IgA antistoffen te kunnen starten in een goedgekeurde faciliteit en om klinische studies te kunnen ontwikkelen om deze antistoffen te onderzoeken bij patienten met kanker. 

Promotie 

Chilam Chan, MSc (1994, Delfzijl) verdedigde haar proefschrift op 11 september 2024 aan de Universiteit Utrecht. De titel van haar proefschrift was “From Evasion to Elimination: Enhancing IgA therapy through myeloid checkpoint inhibition”. Promotor was prof. Jeanette Leusen, PhD en co-promotor was Geert van Tetering, PhD (beiden Center for Translational Immunology, UMC Utrecht). Chilam zal haar carrière voortzetten als postdoctoraal onderzoeker.