Tijdschrift

New England Journal of Medicine (2023; 388:706-718)

Auteurs

S. Pipe, F. Leebeek, M. Recht,…P. van der Valk, et al.

Samenvatting in het Nederlands

In februari 2023 verscheen het artikel met de resultaten van de fase 3 gentherapiestudie ‘HOPE B’ in één van de meest toonaangevend medische tijdschriften, het New England Journal of Medicine.

Drie jaar geleden werden in de Van Creveldkliniek 4 patiënten met hemofilie B behandeld met een eenmalige infusie met ‘Etranacogene Dezaparvovec’ (Hemgenix®). Dit was in het kader van de HOPE B gentherapiestudie, waarbij een extra actief FIX-gen met behulp van een AAV5-vector in de levercellen werd gebracht. De toediening verliep zonder bijzonderheden. Vrij snel werden er meetbare FIX spiegels gevonden en kon de FIX profylaxe gestopt worden bij de behandelde studiedeelnemers. Een zeer mooi resultaat. Nadien bleven deze patiënten onder intensieve controle, met regelmatig contact met onze research verpleegkundigen en artsen.

Nu ruim 3 jaar later worden de resultaten van alle 54 patiënten  wereldwijd beschreven. Een patiënt had een overgevoeligheidsreactie, waardoor hij maar 10% van de dosering gegeven kon worden. Hij had geen effect van het medicament. De 53 anderen stegen in hun FIX spiegel en hadden na 6 maanden een gemiddelde FIX spiegel van 39%. Dit bleef stabiel tijdens de controles op  12 en 18 maand na de behandeling. 52 van de 54 patiënten kon stoppen met profylaxe. Hierbij bleken er ook minder bloedingen voor te komen in vergelijking met het half jaar voor de behandeling: de ‘annualized bleeding rate’ daalde van 4.19 naar 1.51. Het aantal spontane bloedingen daalde procentueel nog meer. Verder steeg het aantal patiënten zonder bloedingen van 26% naar 63%.  Twee patiënten konden niet stoppen met profylaxe. De eerste in verband met de genoemde overgevoeligheidsreactie, de ander bleek zeer hoge titer antistoffen te hebben tegen de AAV5 vector. Qua voorkomen van bloedingen blijkt gentherapie dus beter dan FIX profylaxe.

Niet alleen de werking, maar ook mogelijke bijwerkingen van de behandeling werden in de gaten gehouden door het bijhouden van alle klachten van de patiënten. Vaak zijn deze zogenaamde adverse events (AE) niet gerelateerd aan de behandeling. Een patiënt overleed 15 maanden na de behandeling en bij een andere patiënt werd leverkanker geconstateerd. Beide ernstige ontwikkelingen leken niet het gevolg te zijn van de gentherapiebehandeling. Ook 12 andere ernstige ontwikkelingen leken niet gerelateerd aan de behandeling. Griepachtige verschijnselen kort na de infusie en leverproefstoornissen lijken wel gerelateerd hieraan te zijn.

Matig verhoogde leverwaardes bleken vaak (20%) voor te komen. Deze bijwerking was ook eerder voorspeld, waarbij in eerdere onderzoeken daarbij vaak een FIX spiegel daling werd gezien. Negen patiënten (17%) werden dan ook met ontstekingsremmers (glucocorticoiden) behandeld, voor gemiddeld 80 dagen. Waarschijnlijk bleef hierdoor de gemiddelde FIX spiegel vrijwel stabiel.

De vraag is natuurlijk hoe lang het effect aanblijft. In de voorloper van de HOPE-B studie, waar de Van Creveldkliniek ook aan mee heeft gedaan, werd na 5 jaar nog stabiele FIX spiegels gevonden. In die studie werd gebruikt gemaakt van een bijna vergelijkbaar FIX gen. De verwachting is dan ook dat bij gentherapie voor hemofilie B er langdurig geen FIX profylaxe meer nodig zal zijn, maar vervolgonderzoek zal dit moeten uitwijzen.

De Europese Commissie heeft naar aanleiding van onder andere deze onderzoeksresultaten over Hemgenix® goedgekeurd voor toelating op de Europese markt. Een grote stap richting het kunnen voorschrijven van een medicijn dat het gebruik van profylaxe kan vervangen.

Wij willen de 5 patiënten bedanken voor hun deelname aan de gentherapie studies.

Namens het research team van de Van Creveldkliniek, 

Paul van der Valk, internist-vasculair geneeskundige en hoofdonderzoeker van de HOPE B gentherapiestudie en Hiske Wellink, research verpleegkundige. 

New England Journal of Medicine

Het hele artikel van dit onderzoek is hier te vinden (Engels): Gene Therapy with Etranacogene Dezaparvovec for Hemophilia B | NEJM.

Meer weten?

Wat is gentherapie? Dr. van der Valk legt het uit