Nieuwe chronische ontstekingsziekte ontdekt
Arts-onderzoeker Zonne Hofman wilde voor haar promotie de biochemische mechanismen achter erfelijk angio-oedeem onderzoeken. Met de test die zij daarvoor ontwikkelde, kon een nieuwe ontstekingsziekte – FACAS – tot op eiwitniveau ontraadseld worden. En dat biedt aanknopingspunten voor de behandeling van patiënten met deze soms levensbedreigende aandoening.
Erfelijk angio-oedeem is een zeldzame aandoening die gepaard gaat met acute en vaak ernstige ontstekingsreacties in de vorm van zwellingen (angio-oedeem) van de huid en de slijmvliezen. De zwellingen kunnen optreden in het gezicht, armen en benen, keel en darmen. Angio-oedeem in armen en benen heeft veel invloed op de beweging en het dagelijks functioneren. Door zwellingen in het slijmvlies van de darmen ontstaat vaak zeer heftige buikpijn, mogelijk met braken en diarree. Zwellingen in de keel kunnen het ademhalen bemoeilijken en daardoor levensbedreigend zijn.
Zwellingen
Een mogelijke oorzaak van erfelijk angio-oedeem is een foutje in het DNA van het Factor XII-gen. Patiënten maken hierdoor te veel van het eiwit bradykinine aan. Hierdoor kunnen acute ontstekingsreacties ontstaan waarbij zwellingen optreden. Nu heeft het Factor XII-gen behalve bij het aan- en uitzetten van de bradykinineproductie óók een belangrijke rol bij de bloedstolling. In het UMC Utrecht worden patiënten met erfelijk angio-oedeem daarom onderzocht in de
, die gespecialiseerd is in stollingsziekten. Sinds twee jaar kan er bij vermoeden van erfelijk agio-oedeem ook DNA-onderzoek worden ingezet.
Test ontwikkeld
Arts-onderzoeker Zonne Hofman wilde in haar promotieonderzoek de mechanismen achter de verstoorde bradykinineproductie bij erfelijk angio-oedeem ontrafelen. “Het lastige is dat bradykinine een heel klein eiwit is. Ook is het altijd maar heel kort in het bloed aanwezig: minder dan 10 seconden. Daarna wordt het afgebroken. Dat maakt bradykinine nauwelijks meetbaar”, vertelt ze. “Bradykinine heeft echter ook een voorloper: kininogeen. Die stof is als een vingerafdruk van bradykinine en veel langer aanwezig: een dag of zelfs langer. Kininogeen is dus gemakkelijker te meten.”
Hofman ontwikkelde met onderzoeker
en collega’s de test ELISA, die zich richt op het meten van kininogeen in bloedplasma. Labonderzoek toonde de betrouwbaarheid van ELISA aan. Toegepast bij patiënten met erfelijk angio-oedeem liet de test zien dat bij hen de kininogeenwaarden zijn verhoogd. Tijdens acute ontstekingen en zwellingen waren die het hoogst, maar ook in rust werd bij deze patiënten meer kininogeen gevonden dan bij gezonde mensen.
Nieuwe ziekte: FACAS
Een bijzondere wending kreeg het onderzoek van Hofman en Maas toen zij in 2017 contact hadden met vakgenoten in het
Charité universiteitsziekenhuis
in Berlijn. Onderwerp was een aantal patiënten uit één familie met chronische klachten als koorts, huiduitslag en gewrichtsklachten die niet konden worden verklaard. Maar ze hadden duidelijk géén zwellingen van de huid of de slijmvliezen. “Hun chronische klachten passen bij een auto-inflammatoir syndroom, waarbij de oorzaak van ontstekingsreactie niet van buitenaf komt, maar in de patiënt zelf ligt”, aldus Maas, “Je zou ze in een ziekenhuis als eerste op een afdeling reumatologie verwachten.”
Omdat de klachten bij meerdere familieleden voorkwamen, werd al snel aan een erfelijke ziekte gedacht. Bij uitgebreid DNA-onderzoek met Whole Genome Sequencing werd een nieuwe verandering (mutatie) in het Factor XII-gen gevonden – net op een ander deel van het gen dan de mutatie die kan samenhangen met erfelijk angio-oedeem. Daarmee ontdekten de Berlijnse onderzoekers samen met collega’s uit het UMC Utrecht een nieuwe ziekte, die de naam FACAS (
Factor XII associated autoinflammatory syndrome
) kreeg. “Meteen hierna hebben we in een vervolgstudie in Utrecht tot op eiwitniveau gekeken hoe de ziekte in elkaar zit”, vertelt Hofman. “Daarbij konden we de nieuwe ELISA-test goed gebruiken.”
Bij FACAS bleek de bradykinineproductie verstoord. Conclusie is dan ook dat bradykinine ook bij andere ontstekingsziekten dan erfelijk angio-oedeem een rol speelt. Maar er is wel een verschil. Bij erfelijk angio-oedeem zijn de waarden af en toe te hoog en zijn deze mensen verder gezond. Dat is heel anders bij patiënten met FACAS: bij hen is de bradykinineproductie constant verhoogd, waardoor zij kampen met een chronische ontstekingsziekte met reuma-achtige klachten.
Meestal slapend
De onderzoekers besloten in het laboratorium het eiwit Factor-XII na te bouwen, mét dezelfde DNA-fout als bij FACAS-patiënten. Dat gebeurt in een cel. “Factor XII is altijd in het bloed aanwezig, maar meestal slapend, in rust. Anders zou je namelijk altijd bradykinine aanmaken en dat is enorm schadelijk, zo niet levensbedreigend”, vertelt Maas. Bij het nabouwen van Factor XII met het DNA-foutje, werd het eiwit meteen actief. Het bleef ook onrustig – met een constante ontregeling van de bradykinineproductie tot gevolg.
Wat zegt dit nu over behandelmogelijkheden? Bij patiënten met erfelijk angio-oedeem helpt het geven van een bradykininereceptorantagonist om de activiteit van bradykinine te blokkeren. “We hebben dat middel ook getest bij enkele mensen met FACAS, maar het sloeg helaas niet bij alle patiënten aan”, vertelt Hofman. “Het is belangrijk dat we nu de oorzaak van FACAS kennen. Dat maakt het mogelijk om bij families waarin dezelfde klachten voorkomen met DNA-onderzoek de ziekte vast te stellen. De volgende stap is het ontwikkelen van medicatie om te voorkómen dat mensen met FACAS een chronische ontstekingsziekte ontwikkelen.”
Grensoverschrijdend
Hofman, Maas en collega’s schreven drie artikelen naar aanleiding van dit onderzoek, die vlak na elkaar zullen verschijnen in Nature Communications,
Journal of Biological Chemistry
en Thrombosis and Haemostasis. “Dat is uitzonderlijk”, weet Maas. “In twee jaar tijd zijn we van mens naar molecuul naar mogelijke behandeling gegaan. Dat is heel snel voor wetenschappelijk onderzoek.” Daarnaast is internationaal samengewerkt en overschreden de onderzoekers ook voortdurend de grenzen tussen medisch specialismen als immunologie, hematologie, hart- en vaatziekten, maar ook tussen laboratorium-, biobank-, DNA-onderzoek en geneesmiddelenstudies. “We hebben ons net zo min aan scheidslijnen gehouden als de ziekten die we onderzochten”, vertelt Maas. “Met klachten door erfelijk angio-oedeem of FACAS kan een patiënt immers via verschillende ingangen in het ziekenhuis komen: via de spoedeisende hulp, dermatologie, reumatologie of cardiologie. Deze ziekten passen niet in een hokje.”
Het voorstel voor het promotieonderzoek van Zonne Hofman werd in 2015 door het UMC Utrecht gewaardeerd met een Alexandre Suerman-stipendium, ingesteld voor getalenteerde geneeskundestudenten die al tijdens hun master actief zijn in wetenschappelijk onderzoek. Hofman promoveert 9 januari aan de Universiteit Utrecht op dit onderzoek.
