De onderzoeksgroep van Jeroen Pasterkamp, hoogleraar Translationele Neurowetenschappen en wetenschappelijk directeur van het UMC Utrecht Hersencentrum, heeft een genetische afwijking onderzocht die de ziekte ALS kan veroorzaken. Het onderzoek laat zien wat er precies misgaat in de cellen van ALS-patiënten die deze afwijking hebben. De resultaten van het onderzoek zijn gepubliceerd in het gerenommeerde wetenschappelijke tijdschrift Nature Communications.

ALS is een progressieve zenuwziekte die leidt tot het geleidelijk afsterven van motorische zenuwcellen in de hersenen en het ruggenmerg. Hierdoor verliezen patiënten langzaam maar zeker het vermogen om te bewegen, te spreken, te slikken en uiteindelijk te ademen. Wereldwijd treft ALS ongeveer 2 op de 100.000 mensen per jaar, en in Nederland krijgen jaarlijks zo'n 500 mensen de diagnose. De meeste patiënten overlijden binnen drie tot vijf jaar na de eerste symptomen.

Eerder onderzoek heeft aangetoond dat een verlenging van een specifiek stukje DNA (een zogenaamde ‘repeat-expansie’) in het ATXN2-gen voorkomt bij een kleine 5% van de ALS-patiënten. Dat maakt het één van de sterkste genetische risicofactoren voor de ziekte. Het onderzoek van de groep van Jeroen richtte zich op het begrijpen van wat er precies gebeurt in de cellen wanneer iemand deze DNA-verlenging heeft.

Minder energie 

De onderzoekers gebruikten muismodellen en zenuwcellen en organoïden die gemaakt waren van cellen van ALS-patiënten, en vergeleken deze met zenuwcellen en organoïden gemaakt van cellen van gezonde donoren. De resultaten waren opvallend: de zenuwcellen met de DNA-verlenging vertoonden beschadigingen in hun uitlopers en veranderingen in hun stofwisseling. In het bijzonder ontdekten de onderzoekers dat deze cellen minder energie produceerden. 

Daarnaast kruisten de onderzoekers muizen met deze DNA-verlenging met muizen die al een genetische aanleg voor ALS hadden. Jeroen Pasterkamp legt uit: "We zagen dat de symptomen van ALS sneller en ernstiger optraden in deze gecombineerde muizen. Dat suggereert dat de verlenging van het ATXN2-gen het ziekteproces van ALS kan versnellen."

Nieuwe inzichten

Eén van de belangrijkste bevindingen van de onderzoeksgroep was dat de verlenging in het ATXN2-gen niet alleen leidde tot veranderingen in de zenuwcellen, maar ook invloed had op immuuncellen in de hersenen, de microglia. Pasterkamp licht toe: "Deze cellen, die normaal gesproken helpen bij het opruimen van afvalstoffen in de hersenen, bleken in dit model minder goed te werken, wat mogelijk bijdraagt aan de verergering van ALS."

Het onderzoek biedt nieuwe inzichten in hoe genetische factoren het risico op ALS kunnen verhogen. Door beter te begrijpen hoe deze DNA-verlenging precies bijdraagt aan de ziekte, kunnen wetenschappers gerichter zoeken naar manieren om deze processen te remmen of te corrigeren, wat uiteindelijk zou kunnen leiden tot nieuwe behandelingen voor ALS-patiënten.

Hoewel de bevindingen veelbelovend zijn, benadrukt professor Pasterkamp dat er nog veel onderzoek nodig is. "Het is bijvoorbeeld nog niet volledig duidelijk hoe deze genetische veranderingen leiden tot de effecten die we hebben waargenomen," zegt hij. "We hopen dat ons werk uiteindelijk bijdraagt aan het ontwikkelen van nieuwe therapieën die zich richten op het verlengde ATXN2-gen, of op de effecten daarvan."

Lees het wetenschappelijke artikel.

Jeroen Pasterkamp, hoogleraar Translationele Neurowetenschappen en wetenschappelijk directeur van het UMC Utrecht Hersencentrum