(article in Dutch)

Sinds kort is het mogelijk om bij eierstokkanker uit tumorcellen van een patiënt in het lab mini-eierstoktumoren te kweken om daar medicijnen op te testen. Arts-onderzoeker Chris de Witte laat zien dat de reactie van deze mini-tumoren op geneesmiddelen vrij nauwkeurig de reactie bij deze patiënt voorspelt. Ook DNA-kenmerken van de tumor lijken medebepalend voor het behandelsucces. In de toekomst kunnen deze bevindingen mogelijk helpen om patiënten een behandeling op maat te bieden en zo de overlevingskans te vergroten.

Omdat eierstokkanker lange tijd geen duidelijke klachten hoeft te geven, wordt de ziekte vrijwel altijd laat ontdekt. Mede daardoor heeft driekwart van de vrouwen bij het stellen van de diagnose al uitzaaiingen. In tegenstelling tot andere kankersoorten, is er bij eierstokkanker de afgelopen decennia weinig vooruitgang geboekt, ondanks steeds preciezere operaties en de komst van nieuwe medicijnen. Van de vrouwen die de diagnose eierstokkanker krijgen leeft na vijf jaar nog slechts 38 procent.

Resistent voor chemotherapie
Er bestaan veel verschillende uitingsvormen van eierstokkanker. Op basis van weefselonderzoek kan de patholoog eierstokkanker onderverdelen in een aantal soorten, ieder met specifieke eigenschappen. Een voorbeeld hiervan is het meest voorkomende subtype ‘hooggradig sereus ovariumcarcinoom’ (HGSC). De afgelopen jaren is ontdekt dat er niet alleen op weefselniveau, maar ook op DNA-niveau grote verschillen bestaan tussen verschillende vormen van eierstokkanker. “Daarnaast zijn er verschillen in het DNA van tumoren van diverse patiënten, én tussen tumoren op verschillende plaatsen in het lichaam bij één en dezelfde patiënt”, vertelt Chris de Witte. Ondanks al die verschillen is de behandeling van uitgezaaide eierstokkanker bij de meeste patiënten nagenoeg gelijk: een operatie om het zichtbare tumorweefsel te verwijderen in combinatie met platinum-bevattende chemotherapie. Hoewel de meeste patiënten in het begin goed op deze behandeling reageren, komt bij de meerderheid de ziekte na verloop van tijd terug. Die terugkerende eierstokkanker is dan vaak resistent voor chemotherapie.

56 mini-tumoren
Het testen van verschillende medicijnen op gekweekte kankercellen van een patiënt kan helpen om de best mogelijke behandeling te kiezen. Bij eierstokkanker zijn 2D-cellijnen en muizen hiervoor de meest gebruikte modellen. Recent kwam daar het organoïdemodel bij: 3D-mini-orgaantjes of mini-tumoren die in het lab worden gekweekt uit (kanker)cellen van patiënten. In samenwerking met het Hubrecht Instituut zijn in Utrecht eerder uit eierstokkankercellen van 32 patiënten 56 mini-tumoren (organoïden) gekweekt. Deze verzameling is het afgelopen jaar verder uitgebreid. Daarin zijn zowel brontumoren als uitzaaiingen van de meeste vormen van eierstokkanker vertegenwoordigd. “We hebben aangetoond dat deze organoïden zowel op weefsel- als op DNA-niveau een goede weergave zijn van de originele tumor bij deze patiënt”, vertelt Chris, die daar eerder in een filmpje uitleg over gaf. “Ook blijven ze in het lab een lange periode stabiel. Dat is belangrijk, want zo kun je er betrouwbaar onderzoek op doen. Ook kunnen we nu vanaf het moment van het tumorbiopt binnen drie weken een organoïde kweken en daar meerdere medicijnen op testen.. Het is bemoedigend dat dit onlangs door andere onderzoeksgroepen eveneens is aangetoond.”

Carboplatine en paclitaxel
Chris haar collega’s gingen na hoe deze mini-tumoren reageerden op de gangbare behandeling van eierstokkanker, een combinatie van carboplatine en paclitaxel (chemotherapie). Het bleek dat mini-tumoren net zo gunstig of ongunstig op een behandeling reageerden als de patiënt. “Daarnaast vertonen mini-tumoren van kankercellen die op verschillende momenten tijdens de ziekte van een patiënt zijn afgenomen, in het lab dezelfde reactie op medicijnen als de tumor bij deze patiënt”, vertelt Chris. Zo werkt ook bij de mini-tumor de behandeling in het begin wel, maar ontstaat er gaandeweg resistentie. Volgens Chris kunnen mini-tumoren in het lab dan ook grotendeels de reactie van een patiënt op medicatie voorspellen. “Complicerende factor is wel dat eierstoktumoren en uitzaaiingen niet overal in het lichaam gelijk zijn”, vertelt de arts-onderzoeker. “Mogelijk is het kweken van een mini-tumor uit één biopt – een ‘hapje’ van één plekje van de tumor – niet voldoende. Idealiter zijn er meerdere in het lab gekweekte mini-tumoren nodig om een goede inschatting te maken van de algehele reactie bij deze patiënt.” De bevindingen van de studie zijn interessant, maar volgens Chris is er meer onderzoek nodig naar de relatie tussen resultaten in het lab en bij patiënten, en naar de voorspellende waarde van behandelresultaten op de lange termijn. De onderzoekers zijn van plan om die vergelijking ook op de lange termijn te testen.

Gedetailleerd DNA-onderzoek
De behandelkeuze bij eierstokkanker is op dit moment nog vooral gebaseerd op het soort tumorweefsel, het ziektestadium, de tijd tot de terugkeer van ziekte en de eerdere reactie op chemotherapie met platinum. Chris liet zien dat ook op basis van gedetailleerd DNA-onderzoek van de tumorcellen met whole genome sequencing (WGS) een groepsindeling is te maken naar de reactie op de medicatie en de prognose van de patiënt. “Bij ons onderzoek naar verschillende DNA-veranderingen in tumoren hebben we ook interessante mogelijke behandelopties gevonden”, vertelt ze. “Die zijn alleen nog niet beschikbaar voor patiënten met eierstokkanker, of de werkzaamheid ervan is nog niet met voldoende zekerheid aangetoond.” Hoewel de onderzoekers geen valse hoop willen geven, zou dit op termijn een aanknopingspunt kunnen zijn. Zulke bevindingen kunnen in de toekomst eerst in het lab worden getest op uit patiëntenmateriaal gekweekte minitumoren. Chris: “Juist gepersonaliseerde behandelingen zijn nodig om ervoor te zorgen dat uiteindelijk veel meer vrouwen eierstokkanker overleven.”

Arts-onderzoeker Chris de Witte promoveerde 17 september op dit onderzoek. De titel van haar proefschrift is ‘Relating genomic and functional heterogeneity to clinical outcomes in epithelial ovarian cancer’. Het onderzoek van De Witte kwam tot stand dankzij steun van KWF Kankerbestrijding, het Gieskes Strijbis Fonds en donaties aan Vrienden UMC Utrecht & Wilhelmina Kinderziekenhuis.